Risikobasiertes Monitoring bei klinischen Studien

Die Kosten und die Komplexität klinischer Studien sind in den letzten Jahren dramatisch gestiegen. Bis zu einem Drittel der Kosten einer Studie können heute auf die herkömmliche Überprüfung der Studiendaten vor Ort zurückgeführt werden.

Dieser Ansatz, der in hohem Maße auf einer umfassenden Quelldatenüberprüfung (SDV) beruht, hat sich nicht nur als ressourcenintensiv erwiesen, sondern ist auch nur begrenzt geeignet, Probleme zu erkennen und zu verhindern.

Da eine effiziente Überwachung von entscheidender Bedeutung ist, um das Wohlbefinden der Studienteilnehmer zu schützen und die Integrität der Endergebnisse zu wahren, ist man sich mittlerweile allgemein darüber einig, dass der Prozess der Überwachung klinischer Studien geändert werden muss.

Nach Ansicht mehrerer Aufsichtsbehörden, darunter der FDA, ist ein stärker zentralisierter, risikobasierter Ansatz mittlerweile die bevorzugte Methode zur Überwachung klinischer Studien.

Ein Hauptmerkmal der risikobasierten Überwachung ist die Verwendung zentralisierter Überwachungstechniken. Im Gegensatz zur Vor-Ort-Überwachung, die auf einer 100%igen Quelldatenüberprüfung basiert, verspricht die zentralisierte Überwachung eine Reihe von Vorteilen:

• Weniger Fehler. Vor-Ort-Überwachungsmethoden sind wie alle manuellen Maßnahmen in ihrem Umfang begrenzt und fehleranfällig. Bei einer risikobasierten, zentralisierten Überwachung wird mehr auf automatisierte Überprüfungen zurückgegriffen, um den Bedarf für manuelle Eingriffe zu ermitteln und Fehler mit größerer Wahrscheinlichkeit aufzudecken.
• Geringere Kosten. Durch eine zentralisierte Überwachung können Aktivitäten wie Vor-Ort-Audits auf die Untersuchungsorte beschränkt werden, an denen Probleme am wahrscheinlichsten auftreten. Dadurch können die Überwachungskosten drastisch gesenkt werden.
• Bessere Analyse. Da alle Daten in ein zentrales Risiko-Dashboard einfließen, können statistische und grafische Überprüfungen viel einfacher genutzt werden, um das Vorhandensein von Ausreißern oder ungewöhnlichen Mustern in den Daten zu ermitteln.
• Standortübergreifender Vergleich. Durch die zentrale Überwachung können Sie außerdem Daten zwischen Standorten vergleichen, um die Leistung zu beurteilen, potenziell betrügerische Daten zu erkennen oder fehlerhafte oder falsch kalibrierte Geräte zu lokalisieren.
• Zeitnahere Ergebnisse. Über ein Dashboard können außerdem Probleme bereits während der Testphase erkannt und behoben werden.

Der herkömmliche Überwachungsprozess basiert auf einer hundertprozentigen Quelldatenüberprüfung, was zeit- und kostenintensiv ist.

Wie oben erläutert, hat die FDA einige ausführliche Leitlinien zur Erstellung eines Überwachungsplans herausgegeben. Sobald der Plan jedoch vorliegt, liegt die Verantwortung für die Umsetzung beim Sponsor (oder seinem Beauftragten, z. B. einem CRO). Auch wenn sich die Einzelheiten von Studie zu Studie stark unterscheiden, umfasst ein risikoorientiertes Überwachungsprogramm typischerweise die folgenden Aktivitäten, die alle über ein umfassendes Risiko-Dashboard ablaufen, das für Ihre spezielle Studie erstellt wurde:

• Datenerfassung und -übermittlung. Ein zentralisierter Ansatz erfordert einen stetigen und zuverlässigen Datenfluss von jedem Studienstandort zum zentralen Überwachungssystem. Dies kann entweder durch manuelle Eingabe und Übertragung relevanter Daten oder durch eine automatisierte Verbindung zwischen dem Dateneingabesystem und dem zentralen Dashboard erfolgen.
• Dashboard-Überwachung. Die Funktion des Dashboards besteht darin, auf einen Blick Informationen zum Status jedes Studienstandorts im Verhältnis zu den spezifischen Risikofaktoren in Ihrer Studie bereitzustellen. Wenn eine Site ein hohes Risikoniveau aufweist, sollte Ihr Überwachungsplan Ihnen dabei helfen zu entscheiden, ob weitere Untersuchungen angebracht sind, von der eingehenden statistischen Analyse bis zur Datenüberprüfung vor Ort.
• Statistische Analyse Zusätzlich zur Überwachung Ihres Risiko-Dashboards kann es auch sinnvoll sein, ergänzende statistische Analysen durchzuführen, um Probleme zu erkennen. Einfache Histogramme und Boxplots können äußerst hilfreich sein, um Ausreißer zwischen Standorten oder Ländern bei verschiedenen Risikoindikatoren zu erkennen. Auch fortgeschrittenere Techniken wie das Clustering können bei der Identifizierung problematischer Websites oder sogar Betrugsfälle helfen.
• Gezielte Ermittlungen vor Ort. Die Überwachung des Dashboards und weitere Analysen weisen manchmal deutlich darauf hin, dass an einem bestimmten Standort eine persönliche Untersuchung erforderlich ist. In diesen Fällen kann es, abhängig von der Art Ihrer Studie, angebracht sein, einen traditionelleren Vorgang zur Überprüfung der Quelldaten durchzuführen. Entscheidend ist, dass nach der Einführung eines zentralisierten Systems Vor-Ort-Untersuchungen die Ausnahme und nicht die Regel sein sollten.

Ein risikobasierter Überwachungsprozess speist Daten von Studienstandorten in ein Dashboard ein, das den Sponsor dann auf Situationen aufmerksam macht, die weiterer Untersuchung bedürfen.

Das Risiko-Dashboard selbst ist das Zentrum eines risikobasierten Überwachungsprogramms. Alle Studiendaten sollten in das Dashboard einfließen und das Dashboard sollte so gestaltet sein, dass es deutliche visuelle Hinweise auf Studienstandorte mit hohem Risiko bietet.

Um diese visuellen Hinweise zu erstellen, werden in einem Überwachungsplan häufig Schwellenwerte für bestimmte Risikoindikatoren definiert, die einem geringen, mittleren oder schwerwiegenden Risiko für diesen Indikator entsprechen. Mithilfe dieser Schwellenwerte können Sie Ihr Dashboard farblich kennzeichnen, um die Risikostufen nach Standort oder sogar Land zusammenzufassen.

Über die Grundfunktionalität des Risiko-Dashboards hinaus soll es möglich sein, die Anzeige der Daten individuell anzupassen und schnell weiterführende Analysen durchzuführen. Analysten sollten die Freiheit haben, mehrere Sätze von Risikoschwellenwerten zu definieren, um die Sensibilität ihrer Ergebnisse zu beurteilen. Sie sollten außerdem in der Lage sein, allgemeine Risikokennzahlen zu berechnen, um die Gesamtleistung des Standorts oder Landes zu beurteilen.

Trotz lebhafter Diskussionen in der Branche – und sogar eines wachsenden Konsenses – über die Vorteile eines risikobasierten Ansatzes erfolgt die Einführung dieser Techniken nur langsam. Natürlich sind die Kosten für die Umstellung auf eine stärker zentralisierte Überwachung erheblich: Verfügen Sie über die analytische Kompetenz, um Daten zentral zu überwachen? Verfügen Sie über die Tools zum Erstellen eines nützlichen Dashboards? Wie erfassen und übermitteln Sie die Daten von Teststandorten? Was passiert mit den Leuten, die heute Vor-Ort-Bewertungen durchführen?

Letztendlich ist die Umstellung auf ein risikobasiertes Monitoring möglicherweise einfacher als Sie denken und einige Tools sind überraschend zugänglich. Hier sind einige Schritte für den Einstieg:

• Finden Sie einen Verfechter und einen leitenden Sponsor.
  Eine umfassende organisatorische Veränderung kann ohne einen internen Fürsprecher und einen Sponsor auf Führungsebene nicht stattfinden. Manchmal kann dieselbe Person beide Rollen ausfüllen, doch der Verfechter ist häufig ein Praktiker, der die Notwendigkeit einer Veränderung erkennt, ihr Potenzial versteht und die Idee an einen leitenden Sponsor verkauft. Anschließend macht der Executive Sponsor den Weg frei für die Veränderung.
• Holen Sie sich die richtigen Werkzeuge.
  Zur Unterstützung einer zentralen Überwachung sind möglicherweise unterschiedliche Technologien erforderlich. Am besten beginnen Sie jedoch mit Tools, die schnelle, visuelle Ergebnisse liefern, ohne dass umfangreiche Datenbank-, Programmier- oder gar Statistikerfahrung erforderlich ist. Diese Kenntnisse können möglicherweise irgendwann hilfreich sein, sie sollten aber für den Anfang nicht unbedingt erforderlich sein.
• Fangen Sie klein an.Sobald Sie einen grundlegenden Überwachungsprozess entworfen und die erforderlichen Werkzeuge bereitgestellt haben, versuchen Sie, Ihre Risikobewertung und zentralisierten Überwachungsbemühungen mit einer einzelnen Studie oder einer kleinen Gruppe von Studien zu beginnen. Dadurch wird der Ressourcenbedarf verringert und Ihr Unternehmen erhält die Möglichkeit, sich auf die Veränderung einzustellen.
• Skalieren Sie organisch.
  Wenn Sie im kleinen Rahmen anfangen, haben Sie auch die Möglichkeit, die Schwachstellen Ihres Überwachungsprozesses auszubügeln. Der Prozess sollte mit jeder Iteration reibungsloser verlaufen, was eine Ausweitung auf immer mehr Studien erleichtert. Dieser Ansatz ist weitaus weniger entmutigend als eine einzelne, dramatische Veränderung, und die Fähigkeit, im Laufe der Zeit zu lernen, sollte letzten Endes zu besseren Prozessen führen, die sich effektiver skalieren lassen.

Der Übergang zu einer stärker zentralisierten Überwachung bringt echte Herausforderungen mit sich, doch unabhängig davon, wo Sie beginnen oder wie vorsichtig Ihr Unternehmen mit dem Konzept umgeht, der Wandel findet statt. Und es ist besser, ganz vorne mit dabei zu sein als zurückzufallen, insbesondere in einer Branche, in der die Markteinführungszeit entscheidend ist.