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Biología de ingeniería: Synthace acelera el sector de I+D reduciendo las barreras de los experimentos automatizados

Antha®, la plataforma en la nube de Synthace, permite automatizar el diseño de los experimentos (DOE, por sus siglas en inglés) y optimizar los procesos y ensayos biológicos complejos. Su integración fluida con el software JMP® ayuda a los biólogos a contar con todos los beneficios de los métodos estadísticos sofisticados sin la necesidad del tedioso trabajo de programación.

Synthace

DesafíoLos científicos a menudo han empleado un enfoque manual y de factor a factor para sus experimentos, lo que descarta la perspectiva crítica sobre cómo afectan los cambios simultáneos en factores múltiples a los resultados biológicos. Frente a las metodologías y los planteamientos de investigación cada vez más complejos, es imprescindible contar con un enfoque más completo. 
SoluciónSynthace permite trabajar con un nuevo enfoque, aplicando los principios de DOE, y reduce el tiempo de experimentación para lograr investigaciones biológicas reproducibles con mayor facilidad. La plataforma Antha de la empresa se complementa sin dificultad con el software de extracción estadística de JMP. Este sistema ofrece la posibilidad de programar sin códigos y con rapidez la manipulación de líquidos, la creación de previsualizaciones y la comprobación de errores. También cuenta con interfaces fáciles de usar para preparar y poner en marcha campañas de DOE y estructuraciones y visualizaciones automatizadas de los datos y metadatos investigados. 
ResultadosEntre sus beneficios, supone un gran ahorro de tiempo durante las fases de planificación, ejecución y de agregado de datos. Como ejemplo, un equipo de biólogos de Oxford BioMedica usaron Antha en combinación con JMP para lograr un aumento de entre tres y diez veces en el título de vectores virales con solo dos iteraciones de DOE con un periodo de tiempo menor. En otro caso, los científicos de SPT Labtech informaron de una reducción del 75% del tiempo de planificación de 20.745 pasos de manipulación de líquidos, y una reducción del 94% del tiempo dedicado a la agregación de datos.

La biología tiene un potencial infinito para mejorar la salud de las personas, desarrollar químicos y combustible más limpios, mejorar la sostenibilidad ambiental y mucho más. Y todas esas promesas empiezan con la experimentación. Con la llegada de la automatización en laboratorios y unas técnicas analíticas más rigurosas, los científicos tienen hoy en día la oportunidad de plantear preguntas más complejas para entender y desarrollar sistemas biológicos de mayor complejidad. Sin embargo, incluso los planteamientos de un factor a la vez con mayor rendimiento son insuficientes para los tiempos y objetivos científicos más ambiciosos en el campo de las ciencias de la vida y los laboratorios de procesamiento biológico modernos. Y lo que es aún más importante, buena parte del conocimiento crítico puede pasar inadvertido cuando no se tiene en cuenta el impacto de cambios simultáneos en factores múltiples.

La tecnología ha avanzado y permite a los científicos emplear software e instrumentos para realizar experimentos multifactoriales, y por lo tanto, mejorar su poder y reproducibilidad estadística general. No obstante, muchos científicos no cuentan con el tiempo suficiente para aprender los conocimientos estadísticos y de automatización necesarios para aprovechar al máximo las herramientas disponibles en el mercado actual. Este es el problema que quiere solucionar Synthace, un grupo interdisciplinar formado por científicos de la tecnología, biólogos, químicos y matemáticos. Fundada en el año 2011 en Londres, la empresa trabaja para desarrollar maneras más intuitivas de digitalizar e industrializar el futuro de la biología. 

Los experimentos automatizados aumentan exponencialmente la productividad y la reproducibilidad 

La plataforma en la nube de Synthace, Antha, ofrece una arquitectura automatizada perfecta para la experimentación y el análisis. Para la experimentación, permite la programación rápida y sin código de la manipulación de líquidos, así como la previsualización y la detección de errores antes de llevar a cabo el experimento.

"Los sistemas biológicos a menudo pueden resultar ruidosos, y muchos ensayos tienden a ser muy laboriosos y a consumir muchos recursos", explica Michael Sadowski, doctor y Jefe de Bioinformática de Synthace. "Esto puede añadir muchas restricciones en lo grande que un experimento puede ser si todo se hace manualmente". Antha no solo solventa el problema del ritmo de la experimentación manual, sino que también ayuda a lograr una mayor precisión y reproducibilidad.

Los procesos manuales también suponen problemas adicionales. Uno de ellos es que los científicos suelen crear herramientas basadas en hojas de cálculo ad hoc que, aunque pueden ser útiles en determinados casos, suponen mucho tiempo y son proclives a los errores cuando se modifican para futuros experimentos. Otro de los problemas es que los datos contextuales importantes, como ahora la configuración de instrumentos o las condiciones ambientales, a menudo se pierden. "Hay mucha carga de trabajo administrativo a la hora de obtener datos y colocarlos en el contexto adecuado", afirma Sadowski. "Lo normal es interactuar con decenas de máquinas diferentes, y cada una de ellas tiene un tipo de interfaz y de formato de datos diferente. Y cada vez hay que pelear con todas ellas para añadirlas al software de análisis".

Además de permitir la ejecución automática, Antha también ofrece recolección de datos, estructuración y visualización automatizadas. Este sistema, explica Sadowski, reduce los errores humanos y convierte la ciencia en algo mucho más reproducible en relación con la documentación y el seguimiento estricto de los protocolos del estudio; una ventaja que acaba contribuyendo a la velocidad de los descubrimientos. En un entorno de laboratorio convencional, afirma, "hay cosas que uno no se da cuenta que hace, y otras que no se incluyen en el informe, y que podrían ser cruciales para el proceso. Para que otros científicos entiendan todos los pasos que hemos seguido, por ejemplo. Hay estudios que muestran lo raro que resulta encontrar información suficiente en un artículo publicado que permita reproducir un experimento". Synthace es una de las empresas líderes en este nuevo esfuerzo del sector para solucionar el problema, y cuenta con un informe técnico reciente acerca de la importancia de contar con datos completos para la reproducibilidad y la comprensión completa de los beneficios de los datos experimentales.

Los desarrolladores de Antha detectaron desde el inicio el valor de trabajar en el desafío de la reproducibilidad mediante automatización. Pero el trabajo de Synthace no termina aquí. También se esfuerzan para lograr una visión más amplia para poder aplicar métodos computacionales a problemas experimentales, lo que hemos bautizado como "Biología Asistida por Ordenador". La visión de la Biología Asistida por Ordenador es superar los cuellos de botella actuales a la hora de trabajar con sistemas biológicos, con la creación de nuevas perspectivas de software para gestionar grandes cúmulos de datos, estructuras, análisis y modelaje necesarios para comprender la biología.


"Los biólogos se encuentran en el inicio de una transición hacia una nueva manera de realizar experimentos... Una en la que es posible centrarse en más problemas y garantizar que las preguntas planteadas son las correctas. Las herramientas computacionales, como JMP y Antha, son el camino a seguir para llegar hasta allí".

Michael Sadowski, Jefe de Bioinformática

DOE automatizado para llevar la biología a un nuevo nivel

"Al principio, nuestra solución se centraba únicamente en la mezcla de líquidos con automatización de laboratorio", afirma Sadowski. "Pero enseguida nos dimos cuenta de que se podían lograr grandes ventajas si se expresaba más sobre el proceso de una forma que permitiera su traslado hacia la automatización". Con su visual interfaz fácil de utilizar, Antha permite a los biólogos idear un experimento en términos de la biología que hay detrás sin las distracciones de los procesos mecánicos y los análisis estadísticos que son parte necesaria del proceso. "(El resultado del sistema) es algo que tiene mucho más sentido para los biólogos en términos del contexto de biología", añade. Es decir, se empieza con biología y se termina con biología.

La reducción de la carga de trabajo estadístico de los biólogos, sin embargo, no implica disminuir el poder estadístico al diseñar un experimento. Aplicando este sofisticado enfoque estadístico, conocido como diseño de experimentos (DOE), el sistema de Synthace pone la optimización estadística en el centro de la experimentación. DOE ofrece una perspectiva estructurada para comprender sistemas complejos, como por ejemplo los procesos biológicos, que pueden ser aplicados a una gran variedad de procesos de investigación y descubrimiento, así como al desarrollo de bioprocesos. El objetivo es reducir el tiempo de comprensión científica.

El DOE, según Sadowski, reduce el trabajo experimental innecesario al explorar muchos factores de manera paralela, con el objetivo de comprender cómo interactúan de una manera que tenga efecto en los resultados. Al hacerlo de esta forma, se acelera el proceso de experimentación y se reducen los costes y los recursos de la experimentación, pues disminuye el número total de iteraciones necesarias. Sin DOE, los científicos tienden a restringir el número de factores que investigan a causa de las limitaciones temporales y de recursos.

"Hay casos que sirven como ejemplo, donde demostramos que el éxito del proceso que diseñamos dependía en gran medida de interacciones de tres o cuatro factores", dice Sadowski. "Resulta muy difícil imaginar cómo se puede llegar a eso sin DOE. Se necesita o bien un gran nivel de conocimiento o mucha suerte si se hace de la manera tradicional". El método asistido por ordenador de Synthace para la experimentación minimiza las barreras a la hora de diseñar, experimentar y analizar procesos sofisticados y multifactoriales.

JMP® en el centro 

Incluso con una plataforma de software fácil de usar como Antha para agilizar la automatización, la falta de experiencia estadística puede perjudicar a los científicos a la hora de optimizar los procesos biológicos con DOE. Es por eso que Synthace ha integrado Antha y JMP.

JMP, afirma Sadowski, proporciona herramientas de mayor calidad para DOE, y eso hace del software algo indispensable para los biólogos que usen Antha para experimentos multifactoriales avanzados. Dada la posición establecida de DOE como solución para el sector, la mayoría de clientes de Synthace ya usan JMP. Con una interfaz directa con JMP, Synthace ha aumentado los beneficios de usar Antha: hoy en día los biólogos cuentan con una herramienta que pueden usar par diseñar, ejecutar y analizar sus experimentos.

La interfaz gráfica e interactiva de JMP favorece la exploración y descubrimiento de datos, un paso que ayuda a los científicos a verificar que los experimentos se llevan a cabo de la forma en que se esperaba y ofrecen resultados consistentes. "La visualización resulta absolutamente fundamental", explica Sadowski. "Con los datos experimentales, lo primero que tienes que hacer siempre es visualizarlos. En algunos casos, de hecho, es lo único que podemos hacer. Hemos visto, en diversas ocasiones, que las primeras ejecuciones eran más ruidosas de lo que se esperaba. Era imposible construir ningún modelo. Pero con la visualización, podemos ver cosas que parecían interesantes y diseñar el siguiente experimento para determinar con mayor precisión si se trataba de efectos reales".

Las tablas JMP que contienen información del diseño se exportan como input para ser ejecutadas por Antha. A continuación, Antha las une y estructura como output en tablas de datos de JMP. Estos experimentos pueden ser iterados más fácilmente dentro de Antha, y proporcionar resultados más útiles y con mayor rapidez. Synthace también mejora constantemente la experiencia de usuario con integraciones de mayor calidad. Una nueva funcionalidad, por ejemplo, que se está desarrollando actualmente usa el lenguaje script de JMP (JSL) como interfaz directa de la plataforma de diseño óptimo del software JMP. Esto sirve para aprovechar el potencial de ejecución de Antha y los procesos de análisis para definir sin ambigüedades los factores que, como científico, puede interesarte explorar con DOE.

Reducción del tiempo de experimentación y aumento de la cosecha de producción

Desde sus inicios, la aplicación DOE de Synthace para la optimización de los bioprocesos ha resultado crucial para el éxito de la empresa. Uno de los primeros éxitos logrados fue la optimización de la expresión de una enzima metabólica de un fármaco humano en un cultivo microbiano, en una campaña que logró un aumento de veinte veces en los valores publicados con solo cuatro semanas de experimentación. Como recuerda Sadowski, "la principal razón del éxito de esa campaña fue que, usando DOE, pudimos identificar una interacción de tres factores. Habría resultado imposible lograrlo con cualquier otro método".

Los socios de Synthace han logrado también resultados increíbles con la arquitectura de Antha integrada con JMP. Con el objetivo de mejorar la eficacia y robustez de su producción de vectores lentivirales, Oxford BioMedical –una empresa británica pionera en tratamientos genéticos y celulares– utilizó Antha para diseñar y ejecutar perspectivas experimentales multifactoriales. No solo informaron de un ahorro de 40 horas en planificación experimental, sino que lograron un aumento de entre tres y diez veces en títulos de vector y una reducción del 81 % de errores puros, lo que sirve como indicador de un proceso más sólido.

El propio laboratorio de Synthace, en colaboración con el fabricante de dispensadores líquidos SPT Labtech, logró caracterizar un ensayo espectrofotométrico de enzimas usando DOE de relleno de espacio con un total de 3.456 ejecuciones de dos sets de triplicados de 384 ejecuciones y sus correspondientes controles. Un único usuario ejecutó esta campaña DOE en un solo día y obtuvieron una gran cantidad de datos útiles para futuras optimizaciones de ensayos. La empresa también redujo el tiempo destinado a planificar 20.745 pasos de manejo de líquidos en un 75%, y el tiempo destinado a la agregación de datos desde el lector de microplatos en un 94%.

"Los biólogos se encuentran en el inicio de una transición hacia una nueva manera de realizar experimentos", afirma Sadowski. "Hasta ahora, han tenido que plantear experimentos en términos de qué puede hacer cada uno de los investigadores. Pero esto está cambiando, y a pasos agigantados.

Una vez que contamos con experimentos asistidos por ordenador, con un software que ayuda a la planificación, la ejecución y el análisis, es posible pensar más a lo grande. No nos limitamos a concebir las preguntas en términos de soluciones limitadas que se implementan manualmente. Es posible trabajar en más de un problema y asegurarse de que las preguntas planteadas son las adecuadas. Las herramientas computacionales, como JMP y Antha, son el camino a seguir para llegar hasta ahí".

En términos más generales, la empresa entiende este tipo de experimentos como la punta del iceberg: "Hay actualmente algo similar a una burbuja de IA de la industria, pero el primer problema que nos encontramos al tratar de aplicar métodos más sofisticados es la falta de datos claros y con la estructura adecuada, así como de notas que sirvan de apoyo a modelos de más complejidad. Para que esto ocurra, es fundamental implementar experimentos de diseño sofisticado". 

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