Garantir la qualité, l'efficacité et la sécurité des produits pharmaceutiques

par Yoshihiko Izumoto, producteur en chef, Right_Seven Company, Ltd. Japon

Chaque année, les fabricants contribuent à l'amélioration de notre santé et de notre bien-être grâce au développement continu et à l'approvisionnement stable de produits pharmaceutiques.  Ils sont ainsi confrontés à divers défis à chaque étape de leur développement. Chacun de ces nouveaux produits doit répondre à un niveau constant de qualité, d'efficacité et de sécurité.

Les principes « chimie, fabrication et contrôle » (CMC en anglais) guident le développement des processus nécessaires à l'approbation des autorités réglementaires et définissent les informations nécessaires à la fabrication des produits pharmaceutiques. Toutes les étapes du cycle de vie du développement après la découverte du médicament impliquent ces principes CMC.  Par exemple, si des variations se produisent dans les composés entre les lots, il peut y avoir un effet sur l'efficacité ou la sécurité. Les CMC englobent tout et peuvent aussi inclure :

  • Les méthodes d'évaluation des composés fabriqués et la base de ces méthodes
  • La gestion des matières premières
  • Les processus de fabrication des ingrédients et des produits

Bien que de nombreuses entreprises disposent d'organisations spécifiques pour assurer l'adhésion aux principes CMC, les domaines qui relèvent des CMC varient d'une entreprise à l'autre.  Examinons désormais les méthodes d'analyse statistique spécifiques qui peuvent être utilisées pour garantir la qualité, l'efficacité et la sécurité dans le cadre d'essais non cliniques.

Garantir la qualité

Fournir des médicaments de qualité stable est une prérogative pour garantir l'efficacité du produit. Des problèmes liés aux conditions de stockage, par exemple, peuvent entraîner une transition de phase cristalline et une toxicité. Un polymorphisme cristallin involontaire et un polymorphisme pseudo-cristallin peuvent se produire accidentellement au cours du processus de fabrication.

Le contrôle de la qualité au sein de l'industrie pharmaceutique se doit d'être réalisé de manière extrêmement rigoureuse, du processus de production au stockage tout en passant par le conditionnement. Les plans d'expériences (conception de la formulation, recherche sur les procédés de synthèse et développement de méthodes analytiques) et les tests de stabilité sont des méthodes statistiques représentatives utilisées pour atteindre les objectifs de contrôle de la qualité.

« Les plans d'expériences » font référence à une méthode de conception d'expériences pour rechercher les facteurs (ou paramètres) qui affectent les attributs de qualité. Quelques expériences permettent généralement d'y arriver, avec l'espoir d'une certaine rapidité et d'une réduction des ‑ processus impossible sans analyse statistique. Sur la base des attributs de qualité et des facteurs, le programme fournira un plan pour déduire avec précision les paramètres pertinents avec peu d'expériences réelles.

Les tests de stabilitésont un processus nécessaire pour répondre à la directive ICH Q1E. L'analyse statistique permet d'évaluer facilement la dégradation des produits et de leurs principes actifs et d'établir avec précision leur durée de conservation. Par exemple, lors de l'analyse de la détérioration d'un médicament dans un test de stabilité, des attributs tels que le contenu, le temps et les informations sur le lot sont saisis dans un outil d'analyse statistique. Le modèle approprié est ensuite sélectionné, et une analyse de covariance est effectuée pour calculer la durée de conservation du produit. Un outil d'analyse statistique de haute qualité présentera les résultats sous la forme d'un graphique visuel.

L'utilisation d'un outil d'analyse statistique est également efficace pour créer des diagrammes et graphiques de contrôle. Les attributs que vous voulez contrôler, tels que les valeurs moyennes et les taux d'échec, peuvent être visualisés statistiquement, ce qui peut aider à distinguer les variations accidentelles des causes anormales. En fixant une étendue de variation accidentelle et en réduisant les limites de contrôle, la qualité peut être maintenue à un niveau élevé.

Confirmer l'efficacité

La confirmation de l'efficacité d'un médicament se fait aussi bien dans le cadre d'essais non-cliniques que dans celui d'essais cliniques et implique un processus qui valide le caractère nouveau et innovant du médicament.

Divers modèles statistiques sont créés dans les essais non cliniques et cliniques, dans lesquels l'analyse statistique est largement utilisée. Même au stade préalable de la recherche élémentaire, l'utilisation de l'analyse statistique dans la recherche exploratoire de la bioactivité permet de modéliser les informations concernant les propriétés physiques et la bioactivité des substances candidates et de divers composés au moyen d'une analyse de régression, qui peut ensuite être utilisée pour rechercher les composés qui contribuent à l'activité.

Dans les tests pharmacologiques, l'analyse statistique est utile non seulement pour les tests dose-réponse, mais aussi pour comparer l'efficacité entre plusieurs groupes. Par exemple, une formulation test, une formulation sujet et un placebo peuvent être comparés simultanément pour vérifier si les résultats sont significatifs ou non. Un outil d'analyse statistique avancé produit simultanément des graphiques et des résultats statistiques sous forme de comparaison de groupes, ce qui permet d'obtenir des résultats statistiques faciles à comprendre pour tous. Les analyses exploratoires, telles que l'analyse par groupe et l'analyse des valeurs aberrantes, sont également faciles à réaliser.

Vérifier la sécurité

Lors du développement d'un produit pharmaceutique, les objectifs sont d'obtenir un produit qui agit efficacement sur la zone affectée avec peu d'effets secondaires. Il incombe au fabricant de produits pharmaceutiques de garantir la sécurité de ses produits.

L'analyse statistique est largement utilisée dans les tests pharmacocinétiques pour mesurer l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME) d'une substance candidate afin de garantir sa sécurité. Les outils d'analyse statistique qui ont une fonction de régression non linéaire appliquent des modèles pharmacocinétiques, comparent les modèles appliqués et estiment les paramètres des médicaments.

Il existe également des outils d'analyse statistique qui traitent divers aspects des tests de toxicité, tels que la génotoxicité, la cancérogénicité et la dépendance. Ces outils peuvent être utilisés pour appliquer des modèles non linéaires, tels que les modèles probit et les modèles logistiques, pour calculer la dose létale 50 (DL50) et créer facilement des modèles pour prédire la toxicité à partir des propriétés physiques du produit.

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