Un cambio di paradigma nei trattamenti contro il cancro

La sfida

Le modalità di sperimentazione biologica standard oggi in vigore non sono più sufficienti a rispondere alle esigenze degli scienziati nell'ambiente sempre più ricco di dati delle fasi iniziali dello sviluppo farmaceutico. I biologi hanno bisogno di alternative per fornire risultati più precisi e facili da riprodurre in tempi più brevi.

Soluzione

Gli scienziati di formulazione hanno adottato JMP, un software intuitivo che consente ai ricercatori di implementare velocemente nuovi approcci statistici alle sperimentazioni, come il disegno di esperimenti (DOE).

I risultati

Come affermato dagli scienziati, il DOE con JMP ha condensato il lavoro di un giorno in un'ora. Un'analisi dei dati efficace e potente fa risparmiare tempo e accorcia il ciclo di sviluppo dei farmaci. Grazie a queste innovazioni, medici e pazienti possono potenzialmente avere a disposizione una terapia oncologica essenziale in tempi più brevi.

La ricerca di nuovi metodi per prevenire, diagnosticare e trattare il cancro costituisce uno dei rami principali della ricerca e dello sviluppo farmaceutico a livello mondiale e l'immunoterapia sta diventando una delle aree di sviluppo più fervide dell'oncologia moderna. F-star Therapeutics, un'azienda biofarmaceutica in fase clinica con sede a Cambridge, UK, e Cambridge, MA, lavora al perfezionamento delle migliori strategie di immunoterapia per i pazienti affetti da cancro avanzato.

Essenziale per il lavoro di F-star è Modular Antibody Technology^TM, una piattaforma proprietaria che introduce due siti di legame con l'antigene aggiuntivi nella regione costante di un anticorpo. Questo motore “plug-and-play” agisce come una sorta di base per l'elaborazione di una varietà di modelli farmacologici e apre la strada alla scoperta di anticorpi bispecifici e monospecifici innovativi. Si tratta di un approccio che utilizza la risposta immunitaria naturale del corpo per colpire le cellule tumorali inoperabili e prolungare la sopravvivenza dei pazienti che si trovano in uno stadio avanzato della malattia.

Sebbene sia ancora agli inizi del ciclo di sviluppo, la pipeline di programmi di immuno-oncologia di F-star è promettente e l'azienda si è assicurata partnership con i leader del settore AbbVie, Merck KGaA e Denali Therapeutics, tra gli altri. Alcune terapie sono già in fase di sviluppo clinico; in caso di successo, l'innovazione di F-star ha il potenziale per cambiare l'intero paradigma terapeutico del cancro.

Dopo aver provato altre soluzioni per affrontare le sfide insite nello sviluppo, gli scienziati hanno adottato il disegno di esperimenti

La traduzione delle molecole all'avanguardia di F-star in terapie pronte per i pazienti richiede una notevole scalabilità e dipende dalla capacità dei ricercatori di creare bioprocessi solidi per assicurare una produzione stabile e sicura. Fondamentale al raggiungimento di questo scopo è il lavoro di chi, come Jon Armer (scienziato responsabile della formulazione) si occupa di analizzare dati per valutare tutti i fattori che potrebbero influenzare i risultati dei lotti dal punto di vista della qualità e della resa.

Armer collabora con gli scienziati di F-star in tutte le fasi della pipeline, dallo sviluppo iniziale alla prima fase clinica. Ogni fase ha le proprie complessità legate ai dati, dalla raccolta delle informazioni giuste alla garanzia che queste siano utilizzabili e producano risultati significativi. Come affermato da Armer, gli scienziati che operano in un ambiente pre-clinico sono abituati ad ampi margini di errore e non dispongono di tecniche statistiche sofisticate, più comunemente usate nelle fasi successive della ricerca, in cui la precisione è essenziale. Se la fase iniziale del lavoro è caratterizzata da un'adozione limitata di metodi statistici, i biologi possono essere reticenti ad abbandonare gli approcci standard.

Armer dichiara di essersi trovato personalmente in questa situazione un paio di anni fa. Mentre lavorava a un progetto di sviluppo, il suo team ha avuto dei problemi improvvisi e inaspettati. “Avevamo effettuato tutte le analisi standard, controllato tutte le materie prime, fatto accertamenti sui fornitori delle sostanze chimiche per i tamponi e iniziato a sviluppare di nuovo la formulazione, la presentazione e [i nostri processi]”, ricorda Armer.

Non riuscendo a identificare la fonte del problema - e quindi a risolverlo - Armer ha iniziato a esplorare approcci di progettazione di esperimenti (DOE) per valutare le differenze tra i lotti, finendo per collegare i suoi problemi a un elemento in traccia che non veniva monitorato di routine. "C'era una grande bandiera sui dati che diceva: c'è qualcosa qui che devi controllare", ricorda. Senza la capacità di analizzare i dati a un livello superiore, non avrebbe nemmeno preso in considerazione questa possibilità.

Tempi di sperimentazione ridotti e DOE del seme di riproducibilità all'interno dell'organizzazione

Nonostante non sia ancora considerata una pratica standard nel mondo delle biotecnologie, il DOE è un potente approccio statistico mirato e preciso che consente di gestire più fattori contemporaneamente, per non parlare della riproducibilità e del risparmio di tempo che permettono di lanciare le terapie sul mercato più in fretta. Anche se all'inizio il DOE può richiedere molto tempo, Armer spiega che “una volta che l'hai adottato, sei a posto: non dovrai più interpretare dati inconcludenti. Si tratta di passare da un'impostazione mentale più accademica a una più ingegneristica”.

Grazie alle sue collaborazioni con gli scienziati di F-star, Armer ha fatto nascere nei suoi colleghi l'interesse per gli approcci multivariati e ora non si limita ad analizzare e restituire i dati, ma lavora al loro fianco per mostrare come possono sfruttare i dati a disposizione con un approccio più efficace rispetto all'analisi di un solo fattore alla volta. Come affermato da Armer, avendo a che fare col DOE ed essendo più coinvolti, i suoi colleghi vedono dei vantaggi in tempo reale e spingono l'intera organizzazione ad adottare uno standard più valido.

Il software JMP® è fondamentale per l'adozione del DOE presso F-star. Per iniziare a lavorare con JMP è necessaria una soglia di competenza statistica più bassa rispetto ad altri software, senza rinunciare a sofisticate capacità statistiche, il che lo rende particolarmente adatto alle applicazioni di ricerca che trattano un elevato volume di dati e molteplici variabili che devono essere valutate in dettaglio.

Le funzionalità visive di JMP® semplificano la transizione verso un approccio statistico alla sperimentazione

Armer spiega che è fondamentale disporre di uno strumento visivo di facile utilizzo per barcamenarsi tra le complessità dei parametri multipli che si incontrano nella modellazione di una nuova formulazione, in particolar modo se gli scienziati hanno poca esperienza in ambito statistico. La piattaforma DOE in JMP consente agli utenti di visualizzare lo spazio di design e vedere velocemente le interazioni tra i fattori.

Armer aggiunge che è facile dimenticarsi del contesto più ampio e delle sue implicazioni quando si sperimentano numerose variabili e ci si deve concentrare sui dettagli di ognuna per avere la certezza di raccogliere dati coerenti e di qualità. “Pensi di aver trovato qualcosa, ma è un vicolo cieco”, spiega. “Poter fare un passo indietro e osservare [i dati] in modo imparziale è utile”. Grazie all'utilizzo della piattaforma DOE in JMP, gli scienziati puntano al “perché” dietro ogni aspetto di un esperimento, focalizzandosi su quei fattori che hanno un impatto effettivo sul risultato.

“Come scienziati e ingegneri siamo molto bravi a raccogliere i dati, ma un po' meno a usarli”, afferma Armer. “Una delle cose che mi sono piaciute quando ho iniziato a utilizzare il DOE in JMP era che mi obbligava a pensare all'esperimento: perché sto testando questa cosa? È necessario? È di grande aiuto farsi queste domande mentre si lavora all'esperimento e all'analisi”.

Le potenti funzionalità visive di JMP facilitano anche l'esplorazione dei dati e l'osservazione di tendenze, lacune, errori e potenziali correlazioni. “Il Costruttore di grafici, in particolare, è perfetto per questo scopo. Tutti quelli a cui l'ho mostrato hanno smesso di usare Excel e Prism e ora si affidano a lui, risparmiando un sacco di tempo”.

Ridurre da un giorno a un'ora i tempi di analisi con i piani di screening definitivi

Essendo così tanti i fattori che potrebbero influire sulla formulazione dei farmaci, gli scienziati come Armer devono tenere conto del fattore confusione nei dati e individuare le risposte non lineari per capire davvero cosa succede negli esperimenti. Con un piano di screening definitivo (DSD), Armer può studiare gli effetti di più fattori in un piccolo esperimento. È un modo efficace per determinare quali componenti hanno un impatto maggiore e le visualizzazioni in JMP consentono di analizzare enormi quantità di dati con facilità.

"Se sto facendo una griglia di dimensioni standard usando lo screening definitivo e le opzioni di costruzione dei grafici, posso analizzare [i miei dati] in un'ora e sapere cosa fare dopo. Senza JMP e la progettazione degli esperimenti, si tratterebbe di circa un giorno", dice, "un notevole risparmio di tempo che riduce al minimo l'errore dell'utente grazie alla creazione automatica di grafici e alla formattazione dei dati". "Il pensiero di affrontare una cosa del genere con un tavolo non è qualcosa a cui voglio tornare".

Comunicare i risultati a un pubblico più ampio

I destinatari di questi dati non sono solo gli scienziati. Quando si fanno le presentazioni alle aziende è necessario mostrare visualizzazioni chiare e dinamiche che traducano dati complessi in uno strumento su cui basare le decisioni per un pubblico non esperto del settore. Grazie all'interfaccia dinamica di JMP, Armer adatta le sue analisi sul momento per rispondere alle domande dei dirigenti.

"Ho sempre la finestra aperta, perché c'è sempre la domanda: "E se cambiassimo questo?". In particolare, Armer afferma di trovare il Profiler una funzione utile per questo tipo di presentazioni, grazie alla sua capacità di aggiornare in tempo reale le risposte quando sullo schermo vengono regolati diversi fattori. Non solo consente di esaminare e modificare rapidamente i dati, ma anche di vedere effetti che altrimenti potrebbero sfuggire osservando un grafico statico.

Diffondere gli strumenti in nuovi settori

Anche se gli approcci di sperimentazione multifattoriale come il DOE hanno impiegato del tempo per prendere piede nel settore dello sviluppo biofarmaceutico, il notevole risparmio di tempo e denaro garantito dalla piattaforma DOE rende JMP una risorsa preziosa non ancora sfruttata. “Convincere i responsabili delle decisioni a investire in nuovi strumenti e approcci che non sono stati utilizzati prima può rivelarsi un'impresa”, dice Armer. La strategia adottata da Armer è quella di aiutare i suoi colleghi a risolvere i problemi mostrando loro i vantaggi tangibili nel lavoro quotidiano.

Inevitabilmente, sempre più persone vengono a conoscenza di strumenti utili come il Profiler in JMP e iniziano a interessarsi. “Sono riuscito a dimostrare ai dirigenti che [JMP] può offrire vantaggi considerevoli”, afferma Armer. Questi vantaggi, poi, non interessano solo i ricercatori, ma soprattutto i pazienti che possono ottenere trattamenti fondamentali più velocemente.