열화 플랫폼의 안정성 분석

안정성 분석은 의약품 유효 기간을 설정하는 데 사용됩니다. 세 가지 선형 열화 모형이 적합되고, ICH(International Conference on Harmonisation, 의약품 국제 조화 회의) 지침에 따라 유효 기간이 추정됩니다. ICH 지침은 유효 기간 설정을 위해 배치를 합동화할 수 있는지 여부를 결정하는 일반적인 프레임워크에 사용됩니다(ICH Q1E 2003). 구체적인 구현 정보는 Chow(2007, Appendix B)에서 STAB 매크로 및 FDA 지침을 참조하십시오.

"안정성 시험" 보고서에는 세 가지 열화 모형과 이에 해당하는 가장 빠른 교차 시간이 요약되어 있습니다. 최적 모형이 선택되어 "중첩" 그림에 표시됩니다. 모형은 복잡도 순서대로 나열됩니다.

첫 번째 모형은 각 배치에 서로 다른 절편 및 기울기를 적합시킵니다. 아래에 설명된 절차 단계와 모형 비교에서 이 모형은 완전 모형입니다. 이 모형을 사용하여 유효 기간을 추정하는 경우 배치 전체에서 MSE(평균 제곱 오차)가 합동화되지 않습니다. 각 배치에 대해 개별 평균 제곱 오차를 사용하여 신뢰 구간이 계산되며, 규격 한계와 맨 먼저 교차하는 구간을 사용하여 유효 기간을 추정합니다. 가장 빠른 교차 시간은 두 개의 규격 한계가 제공된 경우 95% 양측 신뢰 구간을 기반으로 하고, 규격 한계가 하나만 제공된 경우에는 95% 단측 신뢰 구간을 기반으로 합니다.

참고: "합동화할 수 없는 모형에 합동 MSE 사용" 옵션을 선택한 경우 첫 번째 모형은 합동 MSE(평균 제곱 오차)와 함께 모형을 사용하여 가장 빠른 교차 시간을 계산합니다.

두 번째 모형은 각 배치에 서로 다른 절편을 적합시키지만 모든 배치에 대해 공통 기울기를 적합시킵니다. 세 번째 모형은 모든 배치에 대해 공통 절편 및 기울기를 적합시킵니다. 이 모형이 적절한 경우 가장 먼 유효 기간을 제공합니다.

그림 16.25 안정성 시험 보고서 

"안정성 시험" 보고서의 "모형 비교" 섹션에는 각 안정성 모형에 대한 유의성 검정이 요약되어 있습니다. "범례"는 각 소스를 설명합니다. 유효 기간 설정을 위한 최적 모형을 결정하는 절차에서는 소스 C와 B의 p 값을 고려합니다. 아래에는 절차의 단계 순서에 맞게 소스가 역순으로 나열되어 있습니다.

팁: ICH 지침에는 0.25 유의 수준을 사용하여 적절한 모형을 결정하도록 지정되어 있습니다. 아래 단계에 따라 각 소스의 p 값을 다른 유의 수준과 비교할 수 있습니다. 이로 인해 다른 모형이 선택되는 경우 "안정성 시험" 요약 보고서의 테이블에서 "표시" 열의 라디오 버튼을 사용할 수 있습니다.

소스 E

반응 제곱합에서 소스 D 제곱합을 뺀 값을 지정합니다. 소스 E에 대한 "평균 제곱" 열의 값은 소스 E SS 값을 소스 E 자유도, 즉 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 모수 수로 나눈 값입니다.

소스 D

오차 제곱합 및 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 해당 MSE를 지정합니다.

소스 C

기울기 동일성 검정을 지정합니다. 이는 두 번째 모형(다른 절편, 공통 기울기) 대 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 검정입니다.

– p 값이 0.25보다 작으면 배치 간에 기울기가 다른 것으로 가정됩니다. 절차가 중지되고 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)을 사용하여 유효 기간을 추정합니다.

– p 값이 0.25보다 크거나 같으면 배치 전체에서 기울기가 공통인 것으로 가정하고 소스 B를 사용하여 절편을 계산합니다.

소스 B

절편 동일성 검정을 지정합니다. 이는 세 번째 모형(공통 절편, 공통 기울기) 대 두 번째 모형(다른 절편, 공통 기울기)의 검정입니다.

– p 값이 0.25보다 작으면 배치 간에 절편이 다른 것으로 가정하고 두 번째 모형(다른 절편, 공통 기울기)을 사용하여 유효 기간을 추정합니다.

– p 값이 0.25보다 크거나 같으면 배치 전체에서 절편이 공통인 것으로 간주하고 세 번째 모형(공통 절편, 공통 기울기)을 사용하여 유효 기간을 추정합니다.

소스 A

세 번째 모형(공통 절편, 공통 기울기) 대 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 검정을 지정합니다. 이 검정은 유효 기간 설정을 위한 최적 모형을 결정하는 절차에 사용되지 않습니다.

그림 16.26 안정성 모형 비교 

"보고서" 섹션에는 "안정성 시험" 옵션으로 적합된 모형이 포함됩니다. "안정성 시험" 옵션에 의해 다음 네 개의 모형이 적합됩니다.

• 배치 전체에서 MSE(평균 제곱 오차)가 합동화되는 다른 절편, 다른 기울기 모형. "합동화할 수 없는 모형에 합동 MSE 사용" 옵션을 선택한 경우 "안정성 시험" 보고서의 첫 번째 모형입니다.

• 다른 절편, 공통 기울기 모형. "안정성 시험" 보고서의 두 번째 모형입니다.

• 공통 절편, 공통 기울기 모형. "안정성 시험" 보고서의 세 번째 모형입니다.

• 배치 전체에서 MSE(평균 제곱 오차)가 합동화되지 않는 다른 절편, 다른 기울기 모형. "합동화할 수 없는 모형에 합동 MSE 사용" 옵션을 선택하지 않은 경우 "안정성 시험" 보고서의 첫 번째 모형입니다.

주의: "보고서" 섹션에는 "안정성 시험" 옵션으로 적합된 네 가지 모형 외에도 "안정성 시험" 옵션을 실행하기 전에 열화 플랫폼에서 적합된 모형이 포함됩니다.

예제

Stability.jmp 샘플 데이터 테이블의 데이터를 사용하여 새 제품의 유효 기간을 설정합니다. 데이터는 네 개의 배치에서 측정한 제품 농도로 구성됩니다. 농도가 95이면 제품 사용 기한이 끝나는 것으로 간주됩니다.

안정성 분석을 수행하려면 다음 단계를 수행하십시오.

1. 도움말 > 샘플 데이터 폴더를 선택하고 Reliability/Stability.jmp를 엽니다.

2. 분석 > 신뢰성 및 생존 > 열화를 선택합니다.

3. 안정성 시험 탭을 선택합니다.

4. Concentration (mg/Kg)을 선택하고 Y, 반응을 클릭합니다.

5. Time을 선택하고 시간을 클릭합니다.

6. Batch Number를 선택하고 라벨, 시스템 ID를 클릭합니다.

7. "규격 하한"에 "95"를 입력합니다.

8. 확인을 클릭합니다.

그림 16.27 안정성 모형 

기울기 동일성 검정에 대한 p 값은 0.8043입니다. 이 값은 유의 수준 0.25보다 크기 때문에 검정이 기각되지 않으며 배치 간에 열화 기울기가 동일하다는 결론을 내립니다.

동일한 절편 및 기울기 검정의 p 값은 <.0001입니다. 이 값은 유의 수준 0.25보다 작기 때문에 검정이 기각되며 배치 간에 절편이 다르다는 결론을 내립니다.

기울기 동일성 검정은 기각되지 않았고 절편 동일성 검정은 기각되었으므로 다른 절편 및 공통 기울기를 갖는 모형이 선택되었습니다. 이 모형은 보고서에서 선택된 모형이며 추정된 유효 기간은 23.475입니다.