Garantizar la calidad, la eficacia y la seguridad de los fármacos

por Yoshihiko Izumoto, Productor jefe, Right_Seven Company, Ltd. Japón

Año tras año los fabricantes contribuyen a la mejora de nuestra salud y bienestar mediante el desarrollo constante y la oferta estable de productos farmacéuticos.  Con ello, afrontan todo un abanico de retos en cada fase del desarrollo. Cada nuevo producto debe cumplir con un nivel consistente de calidad, eficacia y seguridad.

Los principios de CMC (química, fabricación y control por sus siglas en inglés) orientan el desarrollo de los procesos necesarios para la aprobación por parte de las autoridades regulatorias y determinan la información requerida para fabricar fármacos. Todas las fases del ciclo de desarrollo a partir del descubrimiento de un fármaco implican la CMC.  Por ejemplo, si se dan variaciones en los compuestos entre lotes, estas pueden afectar a su eficacia o su seguridad. La CMC tiene un alcance global y puede incluir:

  • Métodos de evaluación de compuestos manufacturados y las bases de los mismos
  • Gestión de materias primas
  • Ingredientes y procesos de fabricación

Aunque muchas empresas tienen entidades específicas para garantizar la adhesión a los principios de CMC, las áreas cubiertas por dichos principios cambian de una empresa a otra.  Echemos un vistazo a los métodos de análisis estadístico concretos que se pueden usar para garantizar la calidad, eficacia y seguridad en ensayos no clínicos.

Garantizar la calidad

Ofrecer fármacos de calidad estable es extremadamente importante a la hora de garantizar la eficacia del producto. Por ejemplo, los problemas en las condiciones de almacenamiento pueden provocar transiciones de fase cristalinas y toxicidad. Pueden darse polimorfismos cristalinos y pseudocristalinos no deseados de manera accidental durante el proceso de fabricación.

El control de calidad en la industria farmacéutica ha de ser extremadamente estricto desde el proceso de producción al de envasado y el de almacenamiento. El diseño de experimentos (diseño de formulación, investigación sobre el proceso de síntesis y desarrollo del método analítico) y las pruebas de estabilidad son métodos estadísticos representativos para alcanzar objetivos de control de calidad.

"Diseño de experimentos" se refiere al método para diseñar experimentos con los que determinar los factores (parámetros) que afectan a los atributos de calidad. Esto puede lograrse con unos pocos experimentos, lo que permite esperar una mayor velocidad y costes reducidos. Esto resulta imposible sin análisis estadístico. En función de los atributos de calidad y los factores, el programa ofrecerá un plan para deducir de manera acelerada los parámetros relevantes con pocos experimentos reales.

La prueba de estabilidad es un proceso necesario para cumplir con la guía ICH Q1E. El análisis estadístico permite evaluar fácilmente la degradación de los productos y de sus principios activos para determinar con precisión la vida útil. Por ejemplo, cuando analizamos el deterioro de un fármaco en una prueba de estabilidad, atributos como el contenido, el tiempo o la información del lote se introducen en una herramienta de análisis estadístico. Entonces se escoge el modelo adecuado y se lleva a cabo el análisis de covarianza para calcular la vida útil del producto. Una herramienta de análisis estadístico de gran calidad presentará los resultados como visualización gráfica.

Usar una herramienta de análisis estadístico también es eficaz al crear gráficos de control. Los atributos que desee controlar, como valores medios o tasas de fracaso, se pueden visualizar estadísticamente, lo que ayuda a distinguir variaciones accidentales de causas anormales. Al definir un rango de variación accidental y ajustar los límites de control se puede mantener un alto nivel de calidad.

Confirmar la eficacia

La eficacia de un fármaco se confirma mediante ensayos tanto clínicos como no clínicos y conlleva un proceso que comprueba que el fármaco es nuevo e innovador.

Se crea una variedad de modelos estadísticos en ensayos clínicos y no clínicos en los que el análisis estadístico se usa de forma generalizada. Incluso en las fases previas a la investigación de base, el uso de análisis estadístico en la investigación exploratoria de bioactividad permite modelar la información sobre las propiedades físicas y bioactividad de principios propuestos y diversos compuestos mediante análisis de regresión, lo que puede usarse después para buscar compuestos que contribuyan a la actividad.

En los ensayos farmacológicos, el análisis estadístico no solo es útil en pruebas de respuesta a dosis, sino también para comparar eficacias entre distintos grupos. Por ejemplo, se pueden comparar simultáneamente una formulación de prueba, de sujeto y un placebo para comprobar si los resultados son o no significativos. Las herramientas avanzadas de análisis estadístico producen gráficos y resultados estadísticos simultáneos como producto de la comparación de grupos, lo que aporta resultados estadísticos fáciles de entender por cualquiera. Los análisis exploratorios, como el análisis de grupos o el de valores atípicos, también son sencillos de llevar a cabo.

Verificar la seguridad

Al desarrollar un fármaco, el objetivo es obtener un producto que actúe de manera eficaz sobre el área afectada con los menores efectos secundarios posibles. Es responsabilidad del fabricante farmacéutico garantizar la seguridad de sus productos.

El análisis estadístico se usa de forma generalizada en la farmacocinética para medir la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de una sustancia candidata para garantizar su seguridad. Las herramientas de análisis estadístico con funciones de regresión no lineal aplican modelos farmacocinéticos, comparan los modelos aplicados y estiman los parámetros del fármaco.

También hay herramientas de análisis estadístico que gestionan diversos aspectos de los ensayos de toxicidad como la genotoxicidad, carcinogénesis y dependencia. Dichas herramientas se pueden emplear para aplicar modelos no lineales, como los de probit o los logísticos, para calcular la dosis letal media (DL50) y crear modelos que predigan la toxicidad en función de las propiedades físicas fácilmente.

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