열화 플랫폼의 안정성 분석

안정성 분석은 의약품 유효 기간을 설정하는 데 사용됩니다. 세 가지 선형 열화 모형이 적합되고, ICH(International Conference on Harmonisation, 의약품 국제 조화 회의) 지침에 따라 유효 기간이 추정됩니다. ICH 지침은 유효 기간 설정을 위해 배치를 합동화할 수 있는지 여부를 결정하는 일반적인 프레임워크에 사용됩니다(ICH Q1E 2003). 구체적인 구현 정보는 Chow(2007, Appendix B)에서 STAB 매크로 및 FDA 지침을 참조하십시오. 자세한 내용은 안정성 분석의 예에서 확인하십시오.

"안정성 시험" 보고서에는 세 가지 열화 모형과 이에 해당하는 가장 빠른 교차 시간이 요약되어 있습니다. 최적 모형이 선택되어 "중첩" 그림에 표시됩니다. 모형은 복잡도 순서대로 나열됩니다.

첫 번째 모형은 각 배치에 서로 다른 절편 및 기울기를 적합시킵니다. 아래에 설명된 절차 단계와 모형 비교에서 이 모형은 완전 모형입니다. 이 모형을 사용하여 유효 기간을 추정하는 경우 배치 전체에서 MSE(평균 제곱 오차)가 합동화되지 않습니다. 각 배치에 대해 개별 평균 제곱 오차를 사용하여 신뢰 구간이 계산되며, 규격 한계와 맨 먼저 교차하는 구간을 사용하여 유효 기간을 추정합니다. 가장 빠른 교차 시간은 두 개의 규격 한계가 제공된 경우 95% 양측 신뢰 구간을 기반으로 하고, 규격 한계가 하나만 제공된 경우에는 95% 단측 신뢰 구간을 기반으로 합니다.

참고: "합동화할 수 없는 모형에 합동 MSE 사용" 옵션을 선택한 경우 첫 번째 모형은 합동 MSE(평균 제곱 오차)와 함께 모형을 사용하여 가장 빠른 교차 시간을 계산합니다. 자세한 내용은 열화 플랫폼의 안정성 분석에 대한 통계 상세 정보에서 확인하십시오.

두 번째 모형은 각 배치에 서로 다른 절편을 적합시키지만 모든 배치에 대해 공통 기울기를 적합시킵니다. 세 번째 모형은 모든 배치에 대해 공통 절편 및 기울기를 적합시킵니다. 이 모형이 적절한 경우 가장 먼 유효 기간을 제공합니다.

그림 16.19 안정성 시험 보고서 

"안정성 시험" 보고서의 "모형 비교" 섹션에는 각 안정성 모형에 대한 유의성 검정이 요약되어 있습니다. "범례"는 각 소스를 설명합니다. 유효 기간 설정을 위한 최적 모형을 결정하는 절차에서는 소스 C와 B의 p 값을 고려합니다. 아래에는 절차의 단계 순서에 맞게 소스가 역순으로 나열되어 있습니다.

팁: ICH 지침에는 0.25 유의 수준을 사용하여 적절한 모형을 결정하도록 지정되어 있습니다. 아래 단계에 따라 각 소스의 p 값을 다른 유의 수준과 비교할 수 있습니다. 이로 인해 다른 모형이 선택되는 경우 "안정성 시험" 요약 보고서의 테이블에서 "표시" 열의 라디오 버튼을 사용할 수 있습니다.

소스 E

반응 제곱합에서 소스 D 제곱합을 뺀 값을 지정합니다. 소스 E에 대한 "평균 제곱" 열의 값은 소스 E SS 값을 소스 E 자유도, 즉 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 모수 수로 나눈 값입니다.

소스 D

오차 제곱합 및 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 해당 MSE를 지정합니다.

소스 C

기울기 동일성 검정을 지정합니다. 이는 두 번째 모형(다른 절편, 공통 기울기) 대 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 검정입니다.

– p 값이 0.25보다 작으면 배치 간에 기울기가 다른 것으로 가정됩니다. 절차가 중지되고 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)을 사용하여 유효 기간을 추정합니다.

– p 값이 0.25보다 크거나 같으면 배치 전체에서 기울기가 공통인 것으로 가정하고 소스 B를 사용하여 절편을 계산합니다.

소스 B

절편 동일성 검정을 지정합니다. 이는 세 번째 모형(공통 절편, 공통 기울기) 대 두 번째 모형(다른 절편, 공통 기울기)의 검정입니다.

– p 값이 0.25보다 작으면 배치 간에 절편이 다른 것으로 가정하고 두 번째 모형(다른 절편, 공통 기울기)을 사용하여 유효 기간을 추정합니다.

– p 값이 0.25보다 크거나 같으면 배치 전체에서 절편이 공통인 것으로 간주하고 세 번째 모형(공통 절편, 공통 기울기)을 사용하여 유효 기간을 추정합니다.

소스 A

세 번째 모형(공통 절편, 공통 기울기) 대 완전 모형(다른 절편, 다른 기울기)의 검정을 지정합니다. 이 검정은 유효 기간 설정을 위한 최적 모형을 결정하는 절차에 사용되지 않습니다.

그림 16.20 안정성 모형 비교 

"보고서" 섹션에는 "안정성 시험" 옵션으로 적합된 모형이 포함됩니다. "안정성 시험" 옵션에 의해 다음 네 개의 모형이 적합됩니다.

• 배치 전체에서 MSE(평균 제곱 오차)가 합동화되는 다른 절편, 다른 기울기 모형. "합동화할 수 없는 모형에 합동 MSE 사용" 옵션을 선택한 경우 "안정성 시험" 보고서의 첫 번째 모형입니다.

• 다른 절편, 공통 기울기 모형. "안정성 시험" 보고서의 두 번째 모형입니다.

• 공통 절편, 공통 기울기 모형. "안정성 시험" 보고서의 세 번째 모형입니다.

• 배치 전체에서 MSE(평균 제곱 오차)가 합동화되지 않는 다른 절편, 다른 기울기 모형. "합동화할 수 없는 모형에 합동 MSE 사용" 옵션을 선택하지 않은 경우 "안정성 시험" 보고서의 첫 번째 모형입니다.

주의: "보고서" 섹션에는 "안정성 시험" 옵션으로 적합된 네 가지 모형 외에도 "안정성 시험" 옵션을 실행하기 전에 열화 플랫폼에서 적합된 모형이 포함됩니다.