客戶案例

製藥配方出現創新發展

Mylan Pharmaceutical 應用先進的統計方法加強配方科學與實驗設計

在美國，每 14 張處方箋就有一張會用到 Mylan 生產的藥品。在法國，Mylan 則是學名藥市場上市佔率最大的廠商。Mylan 在印度海得拉巴投資成立全球研發中心，成為該國成長速度最快的跨國企業，在腫瘤學、肝炎及重症加護等各研究領域都有非常重要的突破。Mylan 的員工人數共計 35,000 名，專精於相當廣泛的學科，共同合作為 165 個國家/地區的客戶供應藥物，年營收達 120 億美元。

該公司據點遍及全球，憑藉的並不單是各種能救命的治療方式。他們更運用完善的統計資料分析方法，協助公司加快從產品研發到上市的速度，而且完全不犧牲品質。Mylan 的統計創新成果蘊藏豐富的產品與製程知識，若能好好運用，必定能夠大幅提升新療法的科學研究與製造過程。

Mylan 高級研究員 John Twist 表示：「藥物製造商透過實驗與特性分析所掌握的知識，可以構成相當有力的統計根基，用於針對產品效能提出詳細規劃」。

以數據為導向製造藥品

製藥是講求精準的高風險產業，經常面臨許多挑戰。例如，開發新藥時，像 Mylan 這樣的公司必須了解成分與製程變數之間的相互作用，也要了解每批原物料的差異。工程師和科學家合作建立一個知識庫，用於提議產品規格及排除生產方面的問題。他們需要靠資料讓每一批藥品的製程保持一致。

美國食藥署 (FDA) 針對製藥開發擬定了一份「品質源於設計」(QbD) 方法綱要，這份綱要開宗明義記載了既定目標、強調產品與製程管制，而且以健全的科學與風險管理為基礎。Twist 說道：「QbD 讓製造商能夠掌握看不見的優勢，例如不合格批次會變少，而與獲准『設計空間』範圍內獲准後變更相關的法規也會更有彈性。」

Twist 解釋說，QbD 有一項重點，就是鑑別配方成分、製程變數與產品特性中攸關品質的重要屬性。「這些特性可能包括錠劑硬度、體外溶離度，以及物理-化學長期穩定度。」

在這樣的背景脈絡之下，Mylan 必須克服兩大問題。首先，科學家需要控管變異性。「業界容易低估量測與重複執行實驗固有的變異數。」Twist這樣解釋。Mylan 運用量測系統分析 (MSA) 全面定量變異數分量，以利評估操作員訓練情況與儀器適用與否。Twist 表示：「MSA 能夠引導我們決定正確的措施，例如當我們要選擇該使用較精細的儀器或擴大樣本量時。」

再者，Mylan 必須控制成本。「執行實驗可是很花錢的」Twist 說道。正因如此，他的團隊靠著實驗設計 (DOE) 發揮效率，以重複分析的方式估算純誤差。

統計學家和非統計學家都適用

為了盡可能提升製造產能，以及採行其科學家需要的統計最佳實務，Mylan 採用 SAS 的 JMP^® 統計軟體。Twist 直指 JMP 有幾項主要功能，成功幫助他們設計與分析配方實驗，其中包括：

• 分析 – 觀察資料分佈情形。
• 量測系統分析 – 透過量測重複性及再現性研究評估量測功能。
• 圖形產生器，「以 X 擬合 Y」以及擬合模型 – 繪製資料並觀察找出變數之間的關係。
• 自訂設計 – 針對混合製程約束設計，了解配方成分與製程變數設定對於半製品與最終劑量多反應變數的影響。
• 分析工具 – 以視覺化方式解讀預測公式。

此外，他表示，JMP 也提供了全方位的支援，包括培訓影片、線上研討會、現場示範、樣本資料檔案、文件和主題書籍。

對於想將 JMP 用於混合物及混合流程變量設計的科學家，Twist 舉出 Ronald Snee 和 Roger Hoerl 撰寫的《配方開發策略：JMP 使用逐步指南》作為有用的參考。Snee 表示，「書中概述的流程讓配方科學家能在正確的時間獲得正確數量的正確資料。」因此，配方開發和製造過程可以更快速地以更低的成本完成。

做為 Snee Associates 的總裁，Snee 目前正與 Twist 及他在 Mylan 的同事合作支援各種活動。「我鼓勵我的配方客戶使用 JMP，因為它是目前設計和分析配方實驗的最佳軟體，如 Mylan」Snee 表示，「JMP 提供了其他軟體套件欠缺的方法，它擁有市面上最廣泛的工具陣列。」

Snee 和 Twist 都同意，JMP 之所以受到 Mylan 的歡迎，部分原因在於它對工業統計專家和未受過任何正式統計學訓練的人同樣具吸引力。「JMP 有強大的工具可以進行探索資料分析，並提供了一套全方位的現代統計程序。」Twist 指出，「JMP 的介面非常出色，以『紅色三角形按鈕』提供了輸出視窗的額外選項，儲存可重複使用的指令碼也非常方便。」

這種可存取性非常重要，因為製藥業匯集了化學、生物學、材料科學、化學工程、程序工程等領域的眾多專家。這些利害關係人不一定對 MSA、DOE 或多元建模等統計方法學有深入的瞭解。

不過「JMP 讓非統計人員也有能力建立客製化實驗並對資料進行視覺化和建模。」Twist 說，「預測分析器可以非常有效地視覺化處理模型，並瞭解可控因子如何影響多個回應變量。」

創下實驗的新基礎

然而在 Mylan，最創新的 JMP 用途是新的統計混合流程變數實驗設計。這項設計是由 Mylan 的 Twist 和同事一起開發的。壓縮錠劑分批製造和物理試驗的過程中，都有就讀美國賓州州立大學和查爾斯頓大學的實習生參與。

在開發新藥品的過程中，科學家會調配及處理成分，找出理想的投藥形式 (可能是錠劑或藥丸)，他們不但要處理正確的藥物特性，也要兼顧品質和藥效的一致性。包含藥物成分和非活性成分的配方稱為賦形劑。賦形劑有可能扮演相當重要的角色：穩定原料藥、稀釋原料藥、改進其壓縮程度、提升其流動率、控制其釋放率等。

Twist 提到：「經驗豐富的配方科學家可以根據自己對於藥品規定的所知，辨別賦形劑分類、約略的使用濃度，以及最好的處理方法。即使如此，還是必須透過實驗鑑定交互作用的存在與重要性。」

Twist 和同事開發出新的實驗設計，用於研究直接將賦形劑壓入粉末混合物和錠劑的混合行為。「混合流程變數實驗非常適合有效率地分析採用不同處理條件的多成分配方」Twist 如此解釋。

方法論方面的挑戰相當複雜。這項實驗設計必須交叉研究一項含有四種成分的混合物與特定錠劑壓縮作業參數。這項混合物也採用兩階段混合方式，該方式可能造成容積密度差異，而這個差異可能會影響內部潤滑劑的混合動力。混合物是隨機製作的，但會按照錠劑壓縮變數的裂區結構的大區處理。

Twist 說道：「對不精通統計的人而言，混合流程變數設計本質就難以設計、執行起來相當昂貴，而且難以分析。」最常見的方法是一次分析一個因子 (也就是使用一個鬆弛變數項目的析因設計)，或是調整配方的總權重。Twist 表示：「我們的混合流程變數法不會合併配方成分作用與鬆弛變數或混合物的變數權重。也能估測混合流程交互作用。」

JMP 在這個過程中發揮關鍵作用。Twist 指出：「JMP 提供了幫助我們達成工作目標所需的一切工具。JMP 可以提供其他軟體無法提供或不夠完善的功能。舉例來說，它的分析工具和非線性模型擬合平台都是最棒的。」

事實上，這項新的實驗設計之所以能夠成功，Twist 表示有好幾項 JMP 功能可謂功不可沒，其中包括以下幾項功能：

• 可以使用最佳準則假設二階混合模型，建立受到約束的混合物，每一項成分都有濃度上限和下限。
• 可以擬合包含裂區條件的模型與混合流程變數資料。
• 擬合非線性模型，找出混合流程變數資料。
   

該團隊也使用 JMP 製作資料視覺呈現效果，用於向內部相關人士說明新的實驗設計。此外，2018 年美國製藥科學家學會常會所用的海報也使用了這些視覺呈現效果，海報標題是「在評估直接壓縮配方的過程中應用混合流程變數實驗設計」，由 Congcong Zhu、John Twist、Tyler Simmons 等人製作，未來也將用於訓練 Mylan 的產品開發科學家。

對 Twist 而言，這只是 JMP 協助 Mylan 的另一種方式，這項工具讓該公司能夠秉持著使命感在市面上推出新藥製品，讓這個世界更健康、更美好。