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Garantire qualità, efficacia e sicurezza dei farmaci

di Yoshihiko Izumoto, Responsabile della produzione, Right_Seven Company, Ltd. Giappone

Ogni anno le aziende farmaceutiche contribuiscono a migliorare la nostra salute e il nostro benessere tramite il continuo sviluppo e la fornitura stabile di farmaci. Ogni stadio dello sviluppo, però, presenta sfide molto particolari. I nuovi prodotti, infatti, devono rispettare standard precisi di qualità, efficacia e sicurezza.

Lo sviluppo dei processi necessari per l'approvazione da parte delle autorità competenti è regolato dai principi di chimica, produzione e controllo (CMC), che definiscono anche le informazioni necessarie per la produzione dei farmaci. Tutte le fasi dello sviluppo dopo la scoperta di un farmaco implicano il ricorso ai CMC. La presenza di variazioni nei composti tra un lotto e l'altro, per esempio, potrebbe inficiarne l'efficacia o la sicurezza. I principi a tutto tondo dei CMC possono includere:

  • Metodi per la valutazione dei composti prodotti e relative basi
  • Gestione delle materie prime
  • Ingredienti e lavorazioni

Sebbene diverse aziende siano dotate di enti specifici per assicurare l'aderenza ai principi CMC, le aree che ricadono sotto la giurisdizione CMC variano da una società all'altra.  Vediamo i metodi di analisi statistica che possono essere usati per garantire la qualità, l'efficacia e la sicurezza in condizioni di test non clinici.

Garantire la qualità

Fornire farmaci di qualità stabile è fondamentale per garantire l'efficacia del prodotto. Eventuali problemi con le condizioni di stoccaggio, per esempio, possono causare tossicità e transizioni di fase cristalline. Il polimorfismo cristallino e pseudo-cristallino può essere una conseguenza involontaria del processo di lavorazione.

I controlli qualità nell'industria farmaceutica devono essere molto rigorosi, dalla produzione al confezionamento allo stoccaggio. Il disegno di esperimenti (progettazione delle formulazioni, ricerca sui processi sintetici e sviluppo di un metodo analitico) e i test di stabilità sono solo alcuni dei metodi statistici usati per raggiungere gli obiettivi di controllo qualità.

Disegno di esperimenti” si riferisce a un metodo di progettazione degli esperimenti pensato per individuare i fattori (parametri) che influiscono sulla qualità. Per riuscirci bastano pochi esperimenti, che permettono di ottenere risultati più rapidi e a costi ridotti. Tuttavia, è impossibile riuscirci senza le analisi statistiche. Basandosi su fattori e attributi di qualità, il programma fornisce un piano per dedurre con precisione i parametri rilevanti, tramite un numero molto ridotto di esperimenti.

I test di stabilità sono procedure necessarie per rispondere alle linee guida ICH Q1E. L'analisi statistica consente di valutare con precisione la degradazione di un prodotto e dei suoi ingredienti attivi e di stabilirne la durata di conservazione. Per fare un esempio, nell'analizzare il deterioramento di un farmaco in un test di stabilità, bisogna inserire in uno strumento di analisi statistica informazioni come contenuti, tempistiche e lotto. A quel punto viene selezionato il modello del caso e si effettua un'analisi della covarianza per calcolare la durata di conservazione del prodotto. Lo strumento di analisi statistica di qualità presenterà i risultati sotto forma di grafico figurativo.

Usare uno strumento di analisi statistica serve anche a creare carte di controllo. Gli attributi da controllare, come i valori medi e i tassi di insuccesso, possono essere visualizzati dal punto di vista statistico, per meglio distinguere le variazioni accidentali dalle cause anomale. Impostando un range di variazione accidentale e restringendo i limiti di controllo è possibile mantenere una qualità sempre elevata.

Confermare l'efficacia

La conferma dell'efficacia di un farmaco si ha sia tramite test clinici che non clinici e comporta un processo che conferma che si tratta di un prodotto nuovo e innovativo.

I test clinici e non clinici implicano la creazione di una serie di modelli statistici in cui si fa ampio ricorso all'analisi statistica. Già nei primi stadi della ricerca base, l'uso dell'analisi statistica nella ricerca esplorativa della bioattività ha consentito la modellazione di informazioni riguardanti le proprietà fisiche e la bioattività delle sostanze oggetto di esame e di vari composti tramite analisi della regressione, che può poi essere usata per individuare i composti che contribuiscono a tale attività.

Nei test farmacologici, l'analisi statistica è utile non soltanto per verificare la risposta a determinate dosi, ma anche per confrontare l'efficacia tra più gruppi diversi. Per esempio, una formulazione di prova, la formulazione oggetto e un placebo possono essere confrontate per verificare se si sono ottenuti risultati significativi o meno. Uno strumento di analisi statistica avanzato produce grafici e risultati statistici in contemporanea, come valori per un confronto di gruppo, fornendo risultati statistici di facile comprensione per tutti. Le analisi esplorative, come quelle per gruppo o per outlier, sono molto facili da effettuare.

Verificare la sicurezza

Nello sviluppo di un farmaco, l'obiettivo è quello di ottenere un prodotto in grado di agire in maniera efficace sull'area coinvolta, con pochi effetti collaterali. Sta all'azienda farmaceutica che lo produce garantire che sia sicuro.

L'analisi statistica è ampiamente utilizzata nei test farmacocinetici per misurare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione (ADME) di un potenziale farmaco, al fine di verificare che sia sicuro. Gli strumenti di analisi statistica dotati di funzione di regressione non lineare applicano modelli farmacocinetici, confrontano i modelli applicati e stimano i parametri del farmaco.

Ci sono anche strumenti di analisi statistica pensati per gestire vari aspetti dei test di tossicità, come genotossicità, carcinogenicità e dipendenza. Tali strumenti possono essere usati per applicare modelli non lineari come i modelli probit e i modelli logistici, per derivarne la dose letale 50 (LD50) e creare facilmente modelli per prevedere la tossicità di un farmaco dalle sue caratteristiche fisiche.

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