| La sfida | Per un trasferimento della tecnologia riuscito ed efficiente è necessaria una continuità nella conoscenza dei processi possibile unicamente tramite approcci statistici, fatto riconosciuto anche dalle linee guida dell'ICH. Nonostante l'abbondanza di dati sui processi disponibili nella fase di scoperta di qualunque progetto biotecnologico, troppo spesso accade che i flussi di dati siano compartimentati, fuori dalla portata sia dei team di sviluppo dei processi sia dei loro partner per la produzione. |
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| Soluzione | Il gruppo Adocia, che si occupa di chimica dei processi, ha adottato il software di scoperta statistica JMP® di SAS per risolvere il problema dell'accesso ai dati e della gestione delle relative problematiche, oltre che per migliorare la riproducibilità tramite metodi statistici come il disegno di esperimenti e la qualità della progettazione. Le funzionalità ad ampio raggio del software consentono l'ottimizzazione e semplificano il trasferimento dei processi per il rivoluzionario eccipiente inventato da Adocia, il BioChaperone®. |
| I risultati | I chimici di sviluppo dei processi di Adocia ora usano JMP in un'ampia varietà di contesti, dall'analisi multivariata alle simulazioni. In un caso, gli scienziati che inserivano piani personalizzati in JMP sono stati in grado di ottimizzare un difficoltoso processo di cristallizzazione, riuscendo a generare fino a cento grammi di prodotto per volta senza difetti. |
Oggi, l'approccio statistico svolge un ruolo fondamentale nel garantire la continuità delle conoscenze e gli approfondimenti dei processi che migliorano il trasferimento delle tecnologie dalla R&S alle buone pratiche produttive (GMP) di livello commerciale. Se un tempo gli scienziati che lavoravano a questa fase del processo biotecnologico utilizzavano principalmente i processi formulati dai laboratori R&S, capitava spesso che i relativi dati rimanessero divisi in compartimenti stagni. Con la rivoluzione della statistica industriale, che si è diffusa in molti settori delle aziende di scienze naturali, gli scienziati cominciano a considerare sempre più spesso gli approcci statistici come essenziali per un trasferimento ottimale delle tecnologie sia a livello qualitativo sia di conformità normativa.
L'azienda di biotecnologie in fase clinica Adocia ha una forte cultura analitica fin dalla sua fondazione, avvenuta nel 2005 ad opera del chimico Gérard Soula e dei figli Oliver e Rémi Soula, entrambi scienziati dei polimeri. Con sede a Lione, in Francia, l'azienda è partita dalla piattaforma di formulazione di una proteina brevettata, chiamata BioChaperone®. Questa innovazione, un sistema molecolare di trasporto di proteine terapeutiche, ha ampie applicazioni nella cura di diabete e malattie croniche.
Il portfolio in rapida espansione di Adocia ora include un'ampia gamma di formulazioni che impiegano la tecnologia di BioChaperone per formare un complesso con proteine e peptidi terapeutici già approvati. L'innovatività della piattaforma aumenta la sicurezza e l'efficacia delle terapie tramite stabilizzazione e solubilizzazione delle proteine. Solo per il diabete, Adocia offre cinque trattamenti iniettabili di livello clinico, incluse due formule ultrarapide di analogo insulinico lispro (BioChaperone Lispro U100 e U200), una combinazione di insulina glargine basale e insulina lispro ad azione rapida (BioChaperone Combo) e una combinazione di insulina prandiale con pramlintide analogo dell'amilina, il M1Pram. L'azienda produce anche farmaci per il trattamento dell'ipoglicemia e di altri disturbi metabolici.
Se nelle prime fasi di scoperta di Adocia i metodi statistici sono stati lasciati un po' da parte, lo sviluppo della fase chimica, della produzione e dei controlli e le nuove attenzioni riservate al trasferimento tecnologico hanno reso più urgente l'attivazione di processi statistici ad ampio raggio. “Con lo sviluppo dei prodotti di Adocia e lo stimolo dato dalle linee guida dell'ICH alle aziende farmaceutiche perché capiscano al meglio i legami tra i parametri di prodotti e processi, nei nostri laboratori abbiamo iniziato ad adottare sempre di più approcci statistici come il disegno di esperimenti”, dice il responsabile dei processi chimici Thomas Cochet.
Cochet, chimico organico di formazione, ora dirige il disegno dei processi chimici, l'industrializzazione e il trasferimento di processo di Adocia, con particolare attenzione agli eccipienti più innovativi dell'azienda. Oltre a occuparsi della produzione interna dei primi lotti, il suo team ha il compito di garantire la scalabilità dei processi chimici per stabilimenti di produzione di livello industriale (GMP).
Man mano che le tecnologie di Adocia progrediscono nello sviluppo, Cochet e il suo team lavorano con l'organizzazione di produzione a contratto (CMO) dell'azienda per ampliare la produzione commerciale. “Le linee guida di ICH incoraggiano fortemente le aziende farmaceutiche a usare approcci statistici per giustificare disegno e solidità dei processi”, spiega Cochet. È stato proprio in questa fase che il team responsabile del trasferimento delle tecnologie ha capito che avrebbe avuto bisogno di un software statistico più sofisticato per garantire la continuità di conoscenze tra Adocia e i suoi partner.
“Avevamo la sensazione sempre più netta di dover implementare approcci statistici come il DOE nello sviluppo dei nostri processi”, ha spiegato Cochet, “e uno dei nostri leader di progetto della CMO ha consigliato JMP”.
I membri del team di Cochet, tutti tecnici e scienziati di alto livello, hanno una formazione in sintesi organica, cosa che li rende “estremamente meticolosi nel regolare i parametri dei processi e nel determinare i profili di impurità tramite lunghe sedute in laboratorio nel percorso verso la produzione con GMP”. La riproducibilità è un punto fondamentale della chimica dei processi e ben presto Cochet ha intuito il vantaggio di usare uno strumento come JMP®, un software considerato lo standard di settore per approcci statistici come il disegno di esperimenti e la qualità progettuale che consente a chi lo usa di esplorare e replicare spazi di opportunità a più fattori.
Nel processo di sintesi utilizzato per l'eccipiente BioChaperone di Adocia, Cochet e colleghi hanno usato un piano di screening, seguito da un piano di superficie di risposta in JMP per modellare le risposte secondo alcuni parametri di processo chiave. Inoltre, hanno usato gli strumenti di simulazione della piattaforma per determinare la portata dei parametri che portavano al tasso di non conformità minimo. Così facendo, hanno ottenuto una rappresentazione precisa dello spazio di progettazione e una visuale che aiuta gli scienziati a esplorare le interazioni tra fattori in modo rapido e onnicomprensivo. “Il Profiler e gli strumenti di simulazione associati di JMP sono molto utili per le applicazioni dello sviluppo di processi”, ha dichiarato Cochet.
Il team ha anche usato il DOE nell'ambiente di laboratorio, per strutturare le sperimentazioni in modo tale da ottimizzare le informazioni ottenute minimizzando i tempi e le risorse dedicate a ciascun esperimento. Molto spesso, spiega Cochet, i progetti sono basati su parametri chimici comuni come temperatura, tempo e velocità di agitazione, tra gli altri. Con il DOE, ogni esperimento può essere replicato con maggior precisione anche da team esterni, come quelli delle CMO incaricate di occuparsi della produzione in scala commerciale. Anche le carte di controllo e le valutazioni di capability del processo sono fondamentali.
“Avevamo la sensazione sempre più netta di dover implementare approcci statistici come il DOE nello sviluppo dei nostri processi e uno dei nostri leader di progetto della CMO ha consigliato JMP”.
– Thomas Cochet, Responsabile della chimica dei processi
Fin dalla sua introduzione in Adocia, JMP è stato fondamentale per aiutare gli scienziati a identificare rapidamente soluzioni a una serie di problematiche dei processi. Cochet cita l'esempio della cristallizzazione nella fase iniziale dello sviluppo di BioChaperone, che era particolarmente complessa e incline a variare. “A seconda delle condizioni implementate, il solido finiva per sciogliersi, trasformandosi in gel”, ricorda Cochet. “Abbiamo notato che temperatura, velocità di agitazione e volume avevano dei forti effetti. Pertanto, abbiamo inserito in JMP un piano personalizzato per ottimizzare questa fase e sfruttato tutti i benefici dell'approccio multivariato tramite l'individuazione di diverse interazioni tra fattori”. Una volta che il team è riuscito a definire un set di parametri ottimali, è passato alla produzione di lotti dimostrativi per studi clinici, riuscendo a produrre il composto correttamente su una scala di cento grammi.
Dopodiché, la sfida principale è stata affinare con precisione l'equilibrio tra accuratezza del modello e solidità del processo, che varia a seconda della fase del progetto. “A differenza della produzione commerciale, la parte più difficile del primo stadio dello sviluppo di un processo è decidere se si debba approfondire ulteriormente l'implementazione del DOE. Un piano di processo basato sulla gestione del rischio ci consente di concentrarci su studi pertinenti”, spiega Cochet. “Cerchiamo sempre di trovare un equilibrio tra efficienza lavorativa e la precisione necessaria in una data situazione. Per esempio, quanti parametri è il caso di valutare? Abbiamo bisogno di un modello di superficie di risposta?”
Mettere JMP a disposizione degli scienziati ha consentito ad Adocia di sfruttare gli esperti di domini che capiscono meglio di chiunque altro i meccanismi dietro la produzione del BioChaperone. Cochet spiega: “Di fronte a problemi e domande sulle funzionalità di JMP, gli ingegneri di JMP sono sempre riusciti ad aiutarci”.
Consentendo ai chimici di applicare approcci statistici senza dover sempre ricorrere a esperti del settore, Cochet e il suo team sono in grado di lavorare in maniera più intelligente (e rapida) allo sviluppo di processi. In questo modo, riescono a risparmiare tempo, velocizzando il trasferimento del processo.
I risultati illustrati in questo articolo si riferiscono specificatamente a situazioni, modelli di business, input di dati e ambienti di elaborazione particolari descritti nel presente documento. L’esperienza di ogni cliente SAS è unica, basata su variabili tecniche e aziendali e, pertanto, tutte le affermazioni devono essere considerate non tipiche. I livelli di risparmio, i risultati e le caratteristiche prestazionali varieranno in base alle configurazioni e alle condizioni specifiche del cliente. SAS non garantisce il raggiungimento di simili risultati da parte di tutti i clienti. Le sole garanzie per i prodotti e servizi SAS sono quelle esposte nelle dichiarazioni di garanzia espresse presenti nel contratto scritto per tali prodotti e servizi. Niente di quanto qui affermato può costituire garanzia aggiuntiva. I clienti hanno condiviso le loro storie di successo con SAS come parte di uno scambio contrattuale convenuto o in qualità di riepilogo del successo del progetto in seguito a una positiva implementazione del software SAS.