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Engineering e biologia: Synthace accelera la R&S diminuendo gli ostacoli agli esperimenti automatizzati

La piattaforma basata sul cloud di Synthace, Antha®, consente di usare il disegno di esperimenti (DOE) per ottimizzare analisi e processi biologici complessi. La sua integrazione diretta con il software JMP® permette ai biologi di sfruttare tutti i vantaggi dei metodi statistici più sofisticati ma con tempistiche più ridotte.

Synthace

La sfidaChi si occupa di scienze biologiche spesso adotta un approccio manuale alla sperimentazione, testando un fattore per volta e spesso tralasciando dati fondamentali su come cambiamenti simultanei di più fattori possono influire sui risultati. Di fronte a domande, ricerche e metodologie sempre più complesse, è necessario un approccio più onnicomprensivo. 
SoluzioneSynthace propone un nuovo approccio, applicando i principi del DOE per ridurre i tempi di sperimentazione e rendere le ricerche in campo biologico più facilmente riproducibili. La piattaforma Antha dell'azienda si integra agilmente con il software di scoperta statistica di JMP. Il sistema consente la programmazione rapida e senza codice di robot per la manipolazione dei liquidi, anteprime visuali e ricerca errori, oltre ad avere interfacce di facile utilizzo per programmare ed eseguire campagne DOE e per la strutturazione e visualizzazione automatiche dei dati e metadati sperimentali. 
I risultatiI vantaggi includono un notevole risparmio di tempo nella pianificazione ed esecuzione degli esperimenti, oltre che nell'aggregazione dei dati. In un caso, i biologi di Oxford BioMedica hanno usato Antha in collaborazione con JMP per aumentare da tre a dieci volte la titolazione dei vettori virali in due sole iterazioni del DOE in meno tempo. In un altro, gli scienziati di SPT Labtech hanno ridotto il tempo passato a pianificare i 20 745 passaggi per la manipolazione dei liquidi del 75 % e quello trascorso ad aggregare dati del 94 %.

La biologia ha un potenziale infinito sia per il miglioramento della salute umana, sia nello sviluppo di carburanti e sostanze chimiche più puliti, progressi nella sostenibilità ambientale e molto altro ancora. Tutto, però, parte dalla sperimentazione. Con l'avvento dell'automazione in laboratorio e di tecniche analitiche più rigorose, oggi gli scienziati hanno la possibilità di porre domande più complesse e sviluppare sistemi biologici più articolati. Tuttavia, anche gli approcci a un fattore per volta dal volume di produzione più elevato non sono sufficienti a rispettare le tempistiche ambiziose e gli obiettivi scientifici dei moderni laboratori di scienze biologiche e bioprocessi. Ma, cosa ancora più importante, se non si osserva l'impatto di cambiamenti simultanei di più fattori si rischia di non cogliere informazioni essenziali.

La tecnologia ha fatto passi da gigante, fino a fornire agli scienziati i software e gli strumenti necessari a condurre esperimenti multifattoriali, migliorandone la riproducibilità e la potenza statistica complessiva. Tuttavia, spesso questi scienziati non hanno il tempo di acquisire l'esperienza statistica e di automazione necessaria per sfruttare al meglio gli strumenti disponibili. L'obiettivo di Synthace è proprio quello di rispondere a questo problema, affidandosi a un team interdisciplinare di scienziati, biologi, chimici e matematici. Fondata a Londra nel 2011, l'azienda sta sviluppando modi più intuitivi di digitalizzare e industrializzare il futuro della biologia. 

L'automazione degli esperimenti aumenta precisione e riproducibilità 

La piattaforma basata sul cloud di Synthace, Antha, offre un'architettura automatica per sperimentazione e analisi. Dal punto di vista della sperimentazione, questo consente la programmazione rapida e senza codice dei robot per la manipolazione dei liquidi, oltre a fornire anteprime visuali con la possibilità di verificare la presenza di errori prima di procedere con l'esperimento.

“I sistemi biologici spesso sono ricchi di perturbazioni e molti esperimenti possono rivelarsi impegnativi e dispendiosi”, spiega Michael Sadowski, PhD, responsabile della Bioinformatica di Synthace. “Di conseguenza, si possono avere molte limitazioni sulle dimensioni di un esperimento, se si fa tutto manualmente”. Antha non si limita a risolvere il problema di rapidità degli esperimenti manuali, ma incrementa anche precisione e riproducibilità.

I processi manuali portano con sé problemi aggiuntivi. Prima di tutto, gli scienziati tendono a creare strumenti ad hoc basati su fogli di calcolo che, per quanto utili per un caso specifico, rischiano di far perdere tempo e comportare errori se modificati per ulteriori esperimenti. In secondo luogo, molti dati contestuali fondamentali, come la configurazione degli esperimenti e le condizioni ambientali, spesso si perdono nella confusione. “Acquisire i dati e inserirli nel giusto contesto prevede anche una forte componente amministrativa”, dice Sadowski. “In genere ci si trova a interagire con decine di macchine diverse, ognuna con la sua interfaccia e il suo formato dei dati. Dopodiché, bisogna far entrare il tutto nel proprio software di analisi”.

Oltre ad automatizzare l'esecuzione degli esperimenti, Antha consente la raccolta, la strutturazione e la visualizzazione automatiche dei dati. Un sistema che, per usare le parole di Sadowski, riduce l'errore umano, rendendo la scienza più riproducibile a fronte di una solida documentazione e a una rigorosa aderenza ai protocolli di studio: un vantaggio che in ultima analisi non fa altro che accelerare nuove scoperte. In un ambiente di laboratorio tradizionale, spiega, “ci sono cose che non ci si rende conto di fare, cose che non vengono registrate ma che potrebbero essere fondamentali per il processo. Così però altri scienziati non potranno mai capire come si è arrivati a un certo risultato. Le ricerche dimostrano che è molto raro trovare in uno studio pubblicato informazioni sufficienti a riprodurre per intero l'esperimento”. Synthace è una delle aziende del settore che più si stanno impegnando per risolvere il problema, anche tramite la pubblicazione di un white paper sull'importanza di disporre di dati completi per garantire la riproducibilità e sfruttare appieno tutti i vantaggi dei dati sperimentali.

Gli sviluppatori di Antha hanno intuito da subito l'importanza di affrontare il problema della riproducibilità tramite l'automazione. Ma Synthace non si è fermata lì. Il loro obiettivo è ampliare la visuale di applicazione dei metodi computazionali ai problemi sperimentali, approccio che hanno chiamato “Biologia assistita da computer”. Lo scopo della biologia assistita da computer è di oltrepassare i colli di bottiglia attualmente riscontrabili nel lavorare con i sistemi biologici creando approcci software in grado di gestire la raccolta, la strutturazione, l'analisi e la modellazione di dati su larga scala necessari per una migliore comprensione della biologia.


“La biologia è in una fase di transizione verso un nuovo modo di condurre esperimenti [...] Ci si può focalizzare su un maggior numero di problemi e assicurarsi che le domande che ci si pone siano quelle giuste. Per riuscirci, abbiamo bisogno di strumenti come JMP e Antha”.

Michael Sadowski, Responsabile di bioinformatica

Il DOE automatizzato porta la biologia a un nuovo livello

“Inizialmente, la nostra soluzione si focalizzava solo sulla manipolazione di liquidi tramite l'automazione”, spiega Sadowski. “Ben presto, però, ci siamo resi conto che avremmo ottenuto enormi vantaggi eseguendo più fasi del processo in maniera tale da poterle automatizzare”. Con la sua interfaccia visiva di facile utilizzo, Antha consente ai biologi di concepire gli esperimenti puramente nei termini della biologia che c'è dietro, senza lasciarsi distrarre dai passaggi meccanici e dalle analisi statistiche che fanno necessariamente parte del processo. “[Il risultato] è qualcosa che ha molto più senso per i biologi, biologicamente parlando” aggiunge. In altre parole, si parte dalla biologia per arrivare alla biologia.

Ridurre il carico statistico dei biologi, tuttavia, non vuol dire ridurre la potenza statistica del disegno sperimentale. Tramite l'applicazione di un sofisticato approccio statistico noto come disegno di esperimenti (DOE), i sistemi di Synthace fanno dell'ottimizzazione statistica il centro della sperimentazione. Il DOE fornisce un approccio strutturato per la comprensione di sistemi complessi come i processi biologici ed è applicabile a un'ampia gamma di situazioni nella ricerca e nella scoperta, oltre che nello sviluppo dei bioprocessi, sempre con l'obiettivo di ridurre le tempistiche complessive.

Il DOE, spiega Sadowski, riduce gli esperimenti inutili esplorando più fattori in parallelo, per cercare di capire come interagiscono tra loro in un modo che può influire sui risultati. Così facendo si accelerano le tempistiche della sperimentazione e si riducono i costi e l'uso di risorse diminuendo il numero di iterazioni necessarie. Senza il DOE, gli scienziati tendono a restringere il numero di fattori analizzati a causa di limitazioni in termini di tempo e risorse.

“Alcuni degli esempi a nostra disposizione sono la dimostrazione che il successo del processo programmato dipendeva dall'interazione di tre o quattro fattori insieme”, spiega Sadowski. “È molto difficile pensare come riuscirci senza il DOE. Con un approccio più tradizionale, serve un'illuminazione o un gran colpo di fortuna”. L'approccio informatizzato di Synthace alla sperimentazione riduce gli ostacoli alla progettazione, l'esecuzione e l'analisi di esperimenti multifattoriali sofisticati.

JMP® è al centro di tutto 

Anche con una piattaforma di facile utilizzo come Antha a supportare l'automazione, la mancanza di una formazione statistica può comunque scoraggiare i biologi dall'ottimizzare i bioprocessi tramite DOE. Ecco perché Synthace ha deciso di integrare Antha con JMP.

Nelle parole di Sadowski, JMP offre strumenti per il DOE di livello superiore, che rendono il software praticamente indispensabile per i biologi che usano Antha per esperimenti a più fattori avanzati. In qualità di soluzione DOE di riferimento per l'intero settore, JMP viene già utilizzato dalla maggior parte dei clienti Synthace. Grazie a un'interfaccia collegata direttamente con JMP, Synthace può trarre ancora più vantaggi dall'uso di Antha: la piattaforma, infatti, è diventata il punto di riferimento dei biologi per tutto ciò che riguarda progettazione, esecuzione e analisi degli esperimenti.

L'interfaccia grafica interattiva di JMP stimola l'esplorazione e la scoperta dei dati, un passaggio che aiuta gli scienziati a verificare che gli esperimenti vadano come previsto, producendo risultati coerenti. “L'aspetto visivo è fondamentale”, spiega Sadowski. “Quando si ha a che fare con dati sperimentali, la prima cosa da fare è visualizzarli. In certi casi, non si può fare altro. Ci sono capitate diverse situazioni in cui le prime versioni di un esperimento erano più perturbate del previsto, per cui non si riusciva a costruire un modello. La visualizzazione, tuttavia, ci ha consentito di individuare degli aspetti interessanti e di progettare gli esperimenti successivi per determinare in maniera rigorosa se si trattasse di effetti reali”.

Le tabelle di JMP contenenti informazioni di design vengono esportate come input su Antha per l'esecuzione. Dopodiché, Antha raccoglie gli output e li struttura come tabelle di dati JMP. Antha consente di iterare facilmente gli esperimenti per ottenere dati utili più rapidamente. Inoltre, Synthace continua a ottimizzare l'esperienza utente con integrazioni sempre migliori: una delle nuove funzioni Antha (ancora nelle prime fasi di sviluppo) usa il linguaggio di scripting di JMP (JSL) per interfacciarsi direttamente con la piattaforma per piani ottimali del software JMP. In questo modo, sfrutta la potenza dei flussi di lavoro di esecuzione e analisi di Antha per definire in maniera rigorosa i fattori da esplorare tramite il DOE.

Riduzione del numero di esperimenti e aumento della resa

Fin dall'inizio, l'applicazione del DOE all'ottimizzazione dei bioprocessi operata da Synthace è stata fondamentale per il successo dell'azienda. Uno dei primi obiettivi raggiunti è stata l'ottimizzazione dell'espressione di un enzima umano per la metabolizzazione di un farmaco all'interno di un ospite microbico, in una campagna che ha aumentato di venti volte i valori pubblicati in sole quattro settimane di sperimentazione. Secondo Sadowski, “la principale ragione del successo della campagna è stato l'uso del DOE, che ci ha consentito di identificare un'interazione tra tre diversi fattori. Non ci saremmo riusciti in nessun altro modo”.

Anche i partner di Synthace sono riusciti a ottenere risultati straordinari grazie all'architettura Antha integrata con JMP. Oxford BioMedica, un'azienda inglese pioniera nel campo delle terapie geniche e cellulari, ha usato Antha per progettare ed eseguire esperimenti a più fattori con l'obiettivo di migliorare l'efficienza e la solidità dei propri vettori lentivirali. Oltre ad aver risparmiato 40 ore nella progettazione degli esperimenti, l'azienda è riuscita ad aumentare la titolazione del vettore tra tre e dieci volte. In più, ha segnalato una riduzione degli errori puri dell'81 %, a indicazione di una maggiore robustezza dei processi.

Il laboratorio di Synthace, in collaborazione con l'azienda produttrice di dispenser per liquidi SPT Labtech, è riuscita a caratterizzare un esame enzimatico spettrofotometrico servendosi di un DOE a spazio pieno, per un totale di 3456 esecuzioni di due set in triplice copia di 384 esecuzioni e relativi controlli. La campagna DOE è stata portata avanti da un singolo utente in un solo giorno e ha consentito di ottenere moltissimi dati per l'ottimizzazione di analisi future. Inoltre, l'azienda ha ridotto il tempo passato a pianificare i 20 745 passaggi per la manipolazione dei liquidi del 75 % e quello trascorso ad aggregare dati del 94 %.

“La biologia è in una fase di transizione verso un nuovo modo di condurre esperimenti”, afferma Sadowski. “Finora li abbiamo sempre affrontati in termini di cosa ognuno di noi poteva fare singolarmente. Ma le cose stanno rapidamente cambiando”.

“Grazie agli esperimenti assistiti tramite computer, in cui un software supporta tutte le fasi di pianificazione, esecuzione e analisi, ci si può permettere di pensare in grande. Invece di limitarsi a pensare a una domanda in termini delle soluzioni limitate che si possono implementare manualmente, ci si può focalizzare su un maggior numero di problemi e assicurarsi che le domande che ci si pone siano quelle giuste. Per riuscirci, abbiamo bisogno di strumenti come JMP e Antha”.

In generale, l'azienda vede questo tipo di sperimentazioni come la punta dell'iceberg: “Il settore al momento è dominato dall'entusiasmo per l'IA, ma il primo problema che ci si trova di fronte quando si cerca di applicare metodi più sofisticati è la mancanza di dati puliti, con la strutturazione adeguata e annotazioni per supportare modelli sempre più complessi. Perché succeda è fondamentale implementare esperimenti dalla progettazione più sofisticata”. 

I risultati illustrati in questo articolo si riferiscono specificatamente a situazioni, modelli di business, input di dati e ambienti di elaborazione particolari descritti nel presente documento. L’esperienza di ogni cliente SAS è unica, basata su variabili tecniche e aziendali e, pertanto, tutte le affermazioni devono essere considerate non tipiche. I livelli di risparmio, i risultati e le caratteristiche prestazionali varieranno in base alle configurazioni e alle condizioni specifiche del cliente. SAS non garantisce il raggiungimento di simili risultati da parte di tutti i clienti. Le sole garanzie per i prodotti e servizi SAS sono quelle esposte nelle dichiarazioni di garanzia espresse presenti nel contratto scritto per tali prodotti e servizi. Niente di quanto qui affermato può costituire garanzia aggiuntiva. I clienti hanno condiviso le loro storie di successo con SAS come parte di uno scambio contrattuale convenuto o in qualità di riepilogo del successo del progetto in seguito a una positiva implementazione del software SAS.

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