これまでに開催されたセミナー/イベント

これまで弊社では、製薬業界に従事する方々を対象に、さまざまなセミナーやイベントを開催してきました。
以下にその一部をご紹介します。

※ ご所属や記載内容は、イベント開催時点のものです


Discovery Summit Japan 2018(2018年11月16日)

製剤処方設計における実験データの解析事例 ~JMPで解析するときに重要なことは~
SAS Institute Japan 株式会社 JMPジャパン事業部 システムエンジニア 増川 直裕

製剤開発のガイドライン(ICH-Q8)では、QbD(Quality by Design)を実践するための手法として実験計画法の利用が挙げられている。JMPではガイドラインの内容に即した実験計画法(多変量モデルのあてはめ、デザインスペースの構築を含む)を型通りの操作方法で実施できるが、解析の過程において、データの特徴を要約やグラフ化することによって把握し、分析結果を詳細に考察することは非常に重要である。最近、これらの重要性を実感できるデータに出会えた。 それが、日本薬剤学会 製剤処方・プロセス最適化検討FG(フォーカスグループ)にて、OD錠の処方設計のために収集された実験データである。 実験は、実験計画法で作成される計画に基づいて行われたものであり、データは次の目的で利用できる。

  • OD錠の品質特性である「崩壊時間」に影響する因子をスクリーニングする。
  • スクリーニングされた因子を用い、3つの品質特性「崩壊時間(速い方が良い)」、「硬度(高い方が良い)」、「摩損度(低い方が良い)」に応答曲面モデルをあてはめ、同時に最適化する。

幸い、FGからこのデータを本発表にて利用する許可を頂いた。そこで、JMPを用いこのデータを解析してみることにより、上記に記載した”データの特徴把握”、”レポートの詳細な考察“の重要性について説明する。

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Next Step for JMP Clinical ~データレビュープロセスへの組み込みを目指して~
塩野義製薬株式会社 解析センター 課長補佐 神谷 亜香里 様
塩野義製薬株式会社 解析センター グループ長 北西 由武 様

JMP Clinicalはデータレビューするのに有用なツールである。しかし、使いこなすにはハードルが高い。 FDA/PMDAが利用するツールでもあるので使いこなしたいと感じながら、「宝の持ち腐れ」になっている組織も多いと思われる。

ハードルには、

  1. データの読み込み
  2. データのレビュー(解析の実施)
  3. 結果の解釈
  4. 標準化・組織構築


が挙げられる。

このハードルを乗り越えると、試験実施中は、イレギュラーデータの発見、注意すべき施設の特定、あるいは安全性の確認のためのツールとして利用できるだろう。試験終了時や申請前には、臨床試験データの確認とともに、PMDA/FDAがJMP Clinicalでデータをレビューすることを想定して、同様の視点で、製薬会社として確認することができるだろう。

JMP Clinicalとうまくつきあうことができれば、そのユーザは多くの知見を得られることであろう。日本では、JMP Clinicalの利用事例の報告が少ない。今回の発表では事例紹介をし、参加者の皆様との意見交換をしたい。その結果、より有効にJMP Clinicalを活用していきたい。

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JMP ClinicalによるCentral Monitoring - レビューテンプレートの提案 -
エイツーヘルスケア株式会社 臨床オペレーション推進部 セントラルモニタリング室 福升 悠一 様
エイツーヘルスケア株式会社 畑山 知慶、藤田 侑子、白濱 聡子 様

臨床試験のプロセスを効率的に管理するRisk-based monitoring(RBM)が近年、試験実施体制として標準になりつつある。その中で、データを集約的にレビューするCentral monitoring(CM)は確立したプロセスの状況を把握し、異常を検出する重要な役割を担う。現状、CMは様々なソフトを利用して行われているが、JMP Clinicalはデータの可視化・分析ともに優れており、約60種のレポート機能が用意され、容易にデータの可視化・分析が行える。しかしながら、全てのレポート機能がCMでの利用を想定したものではなく、各レポート機能がどのようなリスクの検出に向いているのか、レポートを読み解くために必要な専門性を把握するには十分な使用経験が必要であると考えられる。

そこで、本発表では、CMでの利用に特に効果的であるレポートに焦点を当て、レポート機能を特定し、その内容をまとめる。また、各種レポートを読み解くために必要となる専門性についても言及をする。

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Early Efficacy Analysis and Visualization in Oncology Clinical Trials
オンコロジー開発の早期段階における有効性の解析と視覚化
Kelci Miclaus, Advanced Analytics R&D Sr. Manager, Life Sciences, SAS Institute Inc.
Lili Li, Senior Software Developer, Life Sciences, SAS Institute Inc.

固形がんにおけるオンコロジー研究は、近年の臨床試験での主要な治療焦点領域となり、新しい治療法が有効であることを実証するためのユニークな課題を提示しています。
研究デザインが複雑なため、生存分析などの従来からの統計手法は、有効性シグナルの早期検出には適していません。近年の研究トレンドと規制ガイダンスでは、サブジェクトレベルの視覚化に加えて、Progress-Free Survival(PFS:無増悪生存期間)とObjective Response Rate(ORR:奏効率)の比較を代替方法として提案しています。

固形がん研究において複数の標的病変を評価する際には、Swimmer Plot、Waterfall Plot、およびSpider Plotの3種の視覚化手法が主流になっています。このプレゼンテーションでは、JMP Clinicalに新しく追加されたProgression-Free Survival、Swimmer Plot、およびTumor Responseの各レポートをご紹介します。これらのレポートは、JMP 14のグラフビルダーにおける新機能を駆使して、高度にカスタマイズされたグラフを構築します。

JMP Clinicalのレビューでは、JMP 14の仮想テーブル結合の新機能を利用して行の状態を同期させることもできます。これにより、統合されたタブ付きレビューを使って、複数の分析テーブルやレポートを横断してデータをフィルタリングできるようになりました。

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分析法開発におけるモデル構築と実験計画法(DoE)の活用事例(2018年3月13日)

複数の固定相における分離度の応答曲面を利用した移動相溶媒強度の同時最適化
第一三共株式会社 製薬技術本部 分析評価研究所 川邉 武史 様

高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による不純物の分離分析法開発において、化合物の保持予測モデル構築と分離度の応答曲面を利用した最適分析条件の可視化にJMPを活用している。本講演では、クロマトグラム上に出力されるピーク保持時間、50%高さピーク幅、任意の2ピーク間の分離度を応答とし、HPLC操作上の入力パラメータである移動相溶媒強度(アセトニトリル及びメタノールの2種を溶媒相とする三相系アイソクラティックモードにおける溶媒総量及び溶媒混合比)を連続因子とすることに加え、C18固定相カラムのブランドを名義因子として取り上げ、それら応答と因子の物理化学的な関係性に基づき構築した予測精度の高い重回帰モデルを紹介する。また、分離度の応答曲面を得るために必要な実験データを効率的に取得することを目的としたカスタム計画(D-最適計画)の適用可能性について、検証結果を紹介する。

「カスタム計画」の概要とHPLC条件最適化での利用例
SAS Institute Japan株式会社 JMPジャパン事業部 増川 直裕

JMPの「カスタム計画」は、最適化基準(D-最適、I-最適、交絡最適)に基づく計画を提示するため、因子の制約を付与、任意の実験回数を設定、さまざまなタイプの因子の混在など、分析者のニーズに合った計画を作成できる。本発表では、まず「カスタム計画」の概要を説明し、通常の「スクリーニング計画」や「応答曲面計画」と比較したときのメリットを紹介する。さらに次の2つの事例について、実際JMPを操作しながら実演を行う。

1. 川邉様のご発表で紹介されるカスタム計画の例
2. カスタム計画をHPLC分析法のスクリーニング、操作条件最適化に利用する例 


医薬品開発における統計的手法の利活用(2017年12月14日)

Quality by Designを指向した経口固形製剤の処方設計
富山大学大学院 製剤学設計講座 大貫 義則 先生

近年の製薬業界では、Quality by Design (QbD)に代表される「科学的根拠とリスクベースに基づいた製剤開発」の概念が重視されている。製剤は数多くの製造工程を経て製造されており、その性能や品質は様々な設計因子(処方や製造条件など)によって複雑に影響を受けている。QbDアプローチでは、高品質な製剤を恒常的に生産するため、統計的手法や情報科学的手法などを駆使して設計因子と製剤特性との因果関係を明確にし、得られた科学的根拠をもとに最適な製造方法を構築することが求められる。本発表では、種々の情報科学的手法を応用しながらQbDを指向して経口固形製剤の処方検討を行った演者らの研究事例についてご紹介したい。

1. 非線形応答曲面法を利用したジルチアゼム徐放錠の処方設計
本研究では、pHの影響を受けず、0次放出が24時間持続する新規ジアゼパム配合徐放性製剤の開発を試みた。なお、本徐放システムを設計する上で、ゲル化剤であるHPMCによって形成されるゲル層と、電荷の異なるデキストラン誘導体によって形成されるポリイオンコンプレックスといった2つの薬物放出制御機構を応用した。HPMCやデキストラン誘導体の配合量を変化させた種々のモデル製剤を調製し、第1液(pH1.2)および第2液(pH6.8)中での薬物溶出挙動を測定した。そして、マルチスプライン補間を応用した非線形応答曲面法(RSM-S)によって実験結果を詳細に解析した。実験の結果、目的とする薬物放出性を有するジルチアゼム徐放錠の処方に成功した。 

2. ベイジアンネットワークを利用したインドメタシンOD錠の処方設計
インドメタシンを配合するOD錠をモデル製剤として、その製造工程と製剤特性間の因果関係の解明を試みた。モデル製剤は湿式顆粒圧縮法によって調製し、種々の設計変数(造粒過程の水分量および混合時間、混合工程のステアリン酸マグネシウム添加量、打錠工程の打錠圧)を変化させたときの顆粒物性(マンニトールの結晶転移、比表面積、平均粒子径、粒度分布相対幅)および錠剤特性(硬度および崩壊時間)を測定した。実験結果をベイジアンネットワークによって詳細に解析した結果、インドメタシンOD錠の製造における設計変数-顆粒物性-錠剤物性間の因果関係が明らかになった。

3. 非線形手法およびブートストラップ法を利用したデザインスペースの信頼性評価
インドメタシン配合錠(素錠)をモデル製剤とし、デザインスペース(DS) の設定 (目的とする性能を持つ製剤が製造できる条件範囲の設定)を行った。DSの設定には、非線形応答曲面法のRSM-Sを活用した。また、設定したDSの信頼性を評価するため、標本最抽出法のブートストラップ法を利用した。  

機械学習および応答曲面法を活用した製剤設計〜原薬物性が錠剤物性に及ぼす影響の評価〜
富山大学大学院 製剤学設計講座 林 祥弘 先生

錠剤に含まれる原薬の物性は錠剤の品質に大きな影響を及ぼすため、錠剤の製剤設計において原薬物性-錠剤物性間の関係を明確化することが重要である。しかしながら、原薬の性質を把握するためには多角的に物性を評価する必要がある上、各物性間で相乗効果・拮抗効果が発生する複雑系となっている。そのため、原薬物性と錠剤物性の関係を理解するためには統計解析が有用である。本講演では、応答曲面法および機械学習を製剤設計に応用した2つの研究事例を紹介する。

1. 原薬配合錠とプラセボ錠の応答曲面の関連性評価
実験計画法に従い添加剤配合比率の異なる数種類の錠剤を調製し、錠剤硬度および崩壊時間の応答曲面を作成した。そして、各応答曲面を定量的に比較した結果、原薬配合錠とプラセボ配合錠の応答曲面に相関性のあることを見出した。この結果を応用し、プラセボ配合錠のデータを活用することで、限られた実験点から原薬配合錠の応答曲面を推定できる可能性を示した。

2. 機械学習による原薬物性と錠剤物性の関連性評価
81種類の原薬について様々な原薬物性(分子量、分配係数、粒度分布、かさ密度、Hausner比、水分量、弾性回復率など)を評価した。そして、機械学習の1つであるブースティングツリーを適用することで、原薬物性と錠剤硬度の関係を高精度にモデル化した。本研究では、重要な原薬物性を明確化する上でブースティングツリーが有用な手法であることを示した。

医薬品研究開発に役立つ“実験計画法(DoE)” の基本とその活用例
SAS Institute Japan株式会社 JMPジャパン事業部 増川 直裕

昨今、医薬品製造の品質管理、製造条件の設定において、統計的なアプローチが求められている。例えばICHのガイドラインが提唱するQbD(Quality by Design) のコンセプトに基づく研究開発、リスクマネジメントを実践するには、統計的手法の利用、活用が不可欠である。統計的手法の中でも、“実験計画法(DoE)”と実験結果に基づく“多変量解析”により、製剤設計などの研究開発における「効率的」かつ「効果的」な実験計画の作成、要因のスクリーニング、最適化、デザインスペース(DS)の作成が可能である。本発表では、実験計画法の基本的な考え方を説明し、製剤設計の事例を用いて、計画の作成、データの視覚化、多変量解析、デザインスペースの作成について、統計解析ソフトウェア「JMP」を実際に操作しながら解説する。 


Discovery Summit Japan 2017 (2017年11月17日)

応答曲面法およびブースティングツリーを活用した錠剤の製剤設計
富山大学大学院 医学薬学教育部(薬学) 製剤設計学講座 客員助教 林 祥弘 先生
富山大学大学院 医学薬学教育部(薬学) 製剤設計学講座 客員教授 大貫 義則  先生

錠剤に含まれる原薬の物性は錠剤の品質に大きな影響を及ぼすため、錠剤の製剤設計において原薬物性-錠剤物性間の関係を明確化することが重要である。しかしながら、原薬の性質を把握するためには多角的に物性を評価する必要がある上、各物性間で相乗効果・拮抗効果が発生する複雑系となっている。そのため、原薬物性と錠剤物性の関係を理解するためには統計解析の活用が有用である。本講演では、応答曲面法およびブースティングツリーを製剤設計に応用した2つの研究事例を紹介する。

1. 原薬配合錠とプラセボ錠の応答曲面の関連性評価
実験計画法に従い添加剤配合比率の異なる数種類の錠剤を調製し、錠剤硬度および崩壊時間の応答曲面を作成した。そして、各応答曲面を定量的に比較した結果、原薬配合錠とプラセボ配合錠の応答曲面に相関性のあることを見出した。この結果を応用し、プラセボ配合錠のデータを活用することで、限られた実験点から原薬配合錠の応答曲面を推定できる可能性を示した。

2. ブースティングツリーによる原薬物性と錠剤物性の関連性評価
81種類の原薬について様々な原薬物性(分子量、分配係数、粒度分布、かさ密度、Hausner比、水分量、弾性回復率など)を評価した。そして、JMP Proに搭載されている機械学習機能の1つであるブースティングツリーを適用することで、原薬物性と錠剤硬度の関係を高精度にモデル化した。本研究では、重要な原薬物性を明確化する上でブースティングツリーが有用な手法であることを示した。

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創薬研究者を対象とした統計解析教育とJMP活用の事例
小野薬品工業株式会社 オンコロジー研究開発センター オンコロジー創薬研究部 本田 主税 様

効率的で良い研究を行うには、正しい実験計画法の知識と、それをもとにした解析技術が不可欠である。当社創薬部門では、有志にて解析リテラシー向上を目指したサークルを結成し、非臨床統計家とともにアクティブな勉強活動を行ってきた。解析の知識を身に付けることは大切であるが、それだけでは実践的な解析ができるようにはならない。業務に関係する生きたデータと、学んだ知識を実現するためのツールが必要である。そこで、実験計画法の手法が搭載され、かつ、データを可視化して対話的に解析できるツールとしてJMPを導入した。サークルメンバーの学習が進むにつれ、業務上でのJMPの活用が盛んとなり、解析に対する周囲の理解も深まってきた。現在では、JMPを活用する部門が増え、JMP Proの導入も進んだ。本発表では、サークル結成に至った経緯、活用した教材について、現在のJMPの活用事例も交えながら紹介する。

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Simulation結果の探索結果考察ツールとしてのJMP
田辺三菱製薬株式会社 育薬本部データサイエンス部 主任 新村 直哉 様
田辺三菱製薬株式会社 育薬本部データサイエンス部 加藤 雄一郎、中西 展大 様

医薬品開発における試験統計家の役割として、例数設計をはじめとした試験デザインの立案の重要度は高い。 一方で昨今、多様な感度分析などの考慮すべき情報の増加や、中間解析/Adaptive designに代表される試験デザインの多様化により、数値計算のみによる試験デザインの立案が難しくなってきている。 例えば、例数設計において、JMPに実装されている例数設計機能のみでは、複数の評価指標の同時検出力を知りたい場合に、容易に太刀打ちできない。 数値計算に基づいた理論的approachのみでなくSimulationを組み合わせるようなapproachがしばしば行われているが、これらの結果は、統計を専門としない試験実施担当者にとって、ときに理解しにくいことが難点である。 Simulation結果を、上記担当者や所属機関の意思決定者に示す場合、JMPの操作性の良さ、直感的なビジュアライズが大いに有用である。 今回、試験デザイン考察における意思決定の一助として、JMPでのビジュアライズ機能をどのように活用できるか検討を行った。 本発表において、例数設計を例にSimulationの結果とその結果考察プロセスについてデモンストレーションを交え紹介する。

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初めてのJMP Clinical ~データレビューでの活用を目指して~
塩野義製薬株式会社 解析センター Data Management部門 神谷 亜香里 様
塩野義製薬株式会社 解析センター Data Management部門 勘場 大 様

JMP Clinicalはデータレビューするのに有用なツールである。しかし、使いこなすにはハードルが高い。そもそも、データの読み込みに苦労する。CDISC標準に準拠したSDTMでも、JMP Clinical独自の要件に合わず読み込めないことがある。この点は、JMP Clinicalを用いる多くのかたが陥る課題だと思う。このハードルを乗り越えると、試験実施中は、イレギュラーデータの発見、あるいは安全性の確認のためのツールとして利用できるだろう。試験終了時には、臨床試験データの確認とともに、PMDA/FDAがJMP Clinicalでデータをレビューすることを想定して、同様の視点で、製薬会社として確認することができるだろう。JMP Clinicalとうまくつきあうことができれば、そのユーザは多くの知見を得られることであろう。日本では、JMP Clinicalの利用事例の報告が少ない。今回の発表では事例紹介をし、参加者の皆様との意見交換をしたい。その結果、より有効にJMP Clinicalを活用していきたい。

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JMP Clinicalを用いるための情報の整理 - セントラルモニタリングでの活用を目指して -
エイツーヘルスケア株式会社 開発戦略本部 セントラルモニタリング部 福升 悠一 様

データの可視化/品質と信頼性Level: 2RBMにおけるセントラルモニタリングの役割は、データの中央集約的なレビューにより試験運用上のリスクを試験実施中の段階から早期に検出することである。JMP Clinicalはデータの可視化に優れており、約60種のレポートが実行可能であるが、どのレポートを利用すると何のリスクが検出可能であるのか、各レポートをどのようなメンバーでレビューしたら良いのかといった情報が整理されておらず、JMP Clinicalを効果的に利用する際の障害となっている。また、CRFデータをSDTM形式に変換することで多くのレポートは実行可能であるが、Operationalデータ(EDC入力日数、クエリ発行件数、逸脱件数等)から医療機関のリスクを検出するRBMレポートを実行するためには、これらのOperationalデータをJMP Clinical専用のRBドメイン形式として準備する必要がある。エイツーヘルスケアでは、セントラルモニタリングを行う際に必要となるJMP Clinicalのレポートを特定し、各レポートのレビュー方法、RBドメインの作成方法を検討した。本発表では、その取り組みについて紹介する。

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臨床試験の様々な場面においてJMP Clinicalの活用方法を検討するための産学連携の取り組み
エイツーヘルスケア株式会社 開発戦略本部 本部長 林 行和 様

データの可視化/品質と信頼性Level: 2臨床試験の多くの場面において、臨床試験データを確認する機会が多く存在する。臨床試験の実施中では、CRA、DM、STATによる盲検下レビュー、リスクの早期検出のための中央集約的なデータレビュー等が行われている。臨床試験の終了後では、STAT、MWによるCSRやCTDを作成するための臨床試験結果の把握、次の臨床試験の立案のための探索的なデータレビュー等が行われている。JMP Clinicalはデータの可視化に優れており、データレビュー中に詳細を確認したい場合、その関連情報を速やかに確認することが可能である。また、GUIで操作できるためSASをはじめとする何らかのプログラミング言語を書かない者でも利用できることから、様々な職種の者でもデータレビューを容易に実施できるようになると期待される。エイツーヘルスケアは、職種、組織、企業を越えた様々な背景のメンバーによって臨床試験における様々な場面でのJMP Clinicalの活用方法を多角的に検討するために、産学共同の情報共有の場を設けることを検討している。本発表では、その取り組みについて紹介する。

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医薬品開発における実験計画法(DoE)、統計的手法の利活用 ~ QbDコンセプトの導入に向けて ~ (2017年7月6日)

QbD(Quality by Design)に基づく医薬品製剤開発への取組み事例
田辺三菱製薬株式会社 CMC本部 製剤研究所 高垣 恵介 様

医薬品製剤開発においては、ICH Q8ガイドライン(QbD;Quality by Design)に基づき、開発段階から統計学的手法を活用し、各製造パラメータが最終製品の品質に及ぼす影響度を十分に理解することが推奨されている。
本講演では、QbDに基づく製剤開発に統計学的手法を活用することの重要性を概説した上で、市販品の品質改善、開発品の製造条件最適化及び連続生産の工程評価に統計学的手法を適用した事例について紹介する。
 

JMPによる実験計画の作成からデザインスペース(DS)の構築まで
SAS Institute Japan株式会社 JMPジャパン事業部 増川 直裕

医薬品製造(原薬、製剤)の品質管理、製造条件の設定において、統計的なアプローチが求められている昨今、製薬会社の研究開発部門においてJMPは実験計画法(DoE)、統計解析を実施するソフトウェアとして導入いただいている。十分に活用されている方がいる一方、導入したけど活用できていない、または導入を検討しているが活用できるか不安だという方も多い。
JMPを活用するためには、基本的な操作の特長や使い方のコツ、分析レポートを解釈するポイントを習得していただくことが重要である。すると分析作業が滑らかに、効率よく進んでいく。
 
そのため本講演では、ICHガイドラインにあるデザインスペース(DS:品質を保証する入力変数や工程変数を組み合わせた領域)の作成を目的とし、JMPで実験計画の作成、多変量の統計モデルをあてはめ、結果のレポートの解釈、等高線プロファイルによるデザインスペースを作成する例を主にデモンストレーションにてご紹介する。その際、上記に記載したJMPの特長やコツ、レポートの解釈などを解説する。あわせて、JMPのユーザーの方からよく寄せられるご質問(FAQ)についても回答し、JMPをご利用されていない方にも、十分に活用されている方にも役に立つ情報を提供する。


Discovery Summit Japan 2016 (2016年11月18日)

統計学的手法に基づく医薬品原薬製造開発への社内取り組みとデータ取得の実例紹介
小野薬品工業株式会社 CMC生産本部 合成研究部 プロセス開発第2グループ 研究員 村瀬 辰史 様

業界/トピック: 製薬Level: 2高品質な医薬品を安定に供給するために、当社の原薬部門では工程パラメータの変動に対応した頑健な製造プロセスの構築に取り組んでいる。近年、国内、及び海外において、Quality by Design(QbD)に基づく開発手法が増加している。今回、QbDの実践に向け、原薬製造プロセスの開発研究に統計的手法を活用していくための取り組みと実例について発表する。原薬部門では、統計的手法を活用して高品質な原薬を効率よく開発できる体制の整備について取り組んでいる。各製造工程に対して適切な統計的手法を選定して効率的にデータを取得し、各製造パラメータを統計学的に最適化して頑健な製造プロセス開発を促進している。すなわち、原薬品質に大きく影響を与えるパラメータには、古典的な実験計画法を用いて、精度の高い予測モデルの作成を目指す。一方で、原薬品質への影響は低いが、製造を行う上で重要なパラメータにおいても、JMP新機能である決定的スクリーニングやカスタム計画、多変量解析を用いて、効率的なデータ取得を目指し、統計的手法の活用の幅を広げている。発表ではその一例を紹介する。

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