これまでに開催されたセミナー／イベント
これまで弊社では、製薬業界に従事する方々を対象に、さまざまなセミナーやイベントを開催してきました。
以下にその一部をご紹介します。
※ ご所属や記載内容は、イベント開催時点のものです
Discovery Summit Japan 2020（2020年11月19日・20日 オンライン開催）
Williams/Shirley-Williams多重比較を実行するためのJMPアドインの開発
株式会社タクミインフォメーションテクノロジー
福島 慎二 様、佐藤 拓哉 様、前田 敦 様、斎藤 和宏 様、佐藤 耕一 様
製薬業界の非臨床試験では、薬剤の用量を複数設定した試験での効果を仮説検定で証明する場面が多く、第1種の過誤を厳密に制御するために多重比較が必須となっている。とりわけ、対照群と複数の薬剤用量群との比較のためにDunnett多重比較法が汎用されているが、対照群と各用量の比較を一斉に行うために群数を多く設定した試験では検出力が低下する問題点がある。
Williams多重比較法は、薬剤効果に用量依存性（単調性）がある場合に適用し、高用量群から閉手順で逐次検定を実施するため、2群のt検定と比較してもほとんど検出力が低下しない魅力的な多重比較手法であるが、残念ながらJMPには現時点で搭載されていない。
そこで、JSLを用いてWilliamsの方法に基づき高用量群から閉手順で逐次検定を実施し、算出した統計量を成書のWilliams多重比較用の統計数値表と比較して有意差の有無を出力するアドイン開発を進めている。また、ノンパラメトリック版であるShirley-Williams多重比較法も搭載を計画している。発表ではプロトタイプのデモを含めてアドインの機能を紹介する。
Summarizing Adverse Events in Clinical Trials
臨床試験における有害事象の要約
Kelci Miclaus, JMP Senior Manager Advanced Analytics R&D, SAS Institute Inc.
被験者に発生する有害事象の報告、追跡、分析は、臨床試験の安全性評価において重要です。多くの製薬会社と新薬申請を提出する先である規制当局は、この有害事象の評価を支援するJMP Clinicalを用いています。バイオメトリック分析プログラミングチームは、メディカルモニターやレビューアのために静的な表、リスティング、および図を作成する場合があります。
このことは、特定事象の発生による医学的影響を理解しているドクターが有害事象の要約と直接対話ができないといった非効率につながります。しかし、有害事象の単純なカウントと頻度分布を作ることでさえ、必ずしも簡単であるとは限りません。このプレゼンテーションでは、JMP Clinicalの主要なレポートである有害事象のカウント、頻度、発生率、事象が発生するまでの時間の出力に焦点を当てます。JMP Clinicalの常識を超えたレポート機能により、JMPの計算式、データフィルタ、カスタムスクリプト化された列スイッチャー、仮想結合されたテーブルに大きく依存する複雑な計算を行っている場合でも、完全に動的な有害事象分析を簡単に行うことができます。
Discovery Summit Tokyo 2019（2019年11月15日）
錠剤内残留応力の一般化回帰モデリングによる重要品質特性の予測
城西大学 薬学部 招聘教授 髙山 幸三 先生
錠剤は医薬品適用形態のおよそ50％を占める重要な剤形である。特殊な場合を除き、錠剤は粉体や顆粒を臼杵内にて圧密することにより製造される。そのため、除圧後も錠剤内部には様々なベクトルを持つ応力が残留する。 残留応力はキャッピングやラミネーション等の打錠障害に密接に関与することが知られている。また錠剤の品質に関わる重要な特性に対しても大きく影響する可能性がある。 我々は粉体や顆粒の圧密過程をDrucker-Prager-Capモデルによりモデル化し、有限要素法によって、錠剤内に残留する応力を推算している。これらの応力値に一般化回帰モデル（JMP Pro 14）を適用した結果、錠剤の品質特性が高精度に予測され、さらに品質特性に影響する応力部位を特定することができた。本発表では、処方や形状の異なる錠剤研究の事例を紹介し、一般化回帰モデルによる品質特性予測の可能性と限界について考察する。
ニューラルネットワークを用いたイオン性低分子医薬品成分の逆相HPLC条件最適化検討
第一三共株式会社 製薬技術本部 分析評価研究所 研究第一グループ 専門研究員佐々木 司 様
逆相HPLCは低分子医薬品の有効性や安全性を推し量るための重要な分析科学的測定手法である。一般に医薬品主成分はある程度の不純物を含む混合物であるが、逆相HPLCを用いることで各々の成分毎にその量を見積もることが可能となる。従って各成分を再現良く分離するHPLC条件の探索及び最適化は品質評価研究において非常に重要なプロセスである。分離を左右する主な因子として溶離液に用いる緩衝液のpHや有機溶媒種、分析カラム温度、溶離液の流量などが挙げられるが、対象がイオン性の化合物の場合、特にpHと有機溶媒種が分離の成否に与える影響が大きい。しかしながら、逆相HPLCにおいて各成分が分析カラムを通過する時間（保持時間）の変動はpHや有機溶媒といった因子に対して直線的ではなく、予測推論的に分離の成否を評価することは非常に困難である。そこで演者はニューラルネットワークモデリングによる保持時間予測からある溶離液条件範囲における分離の成否を推定するアプローチを試みた。
ミニタブレット製剤の設計における決定的スクリーニング計画の有用性
富山大学大学院 医学薬学教育部 薬科学専攻 博士前期課程1年 臼田 珠維 様
富山大学大学院 医学薬学教育部 客員教授 大貫 義則 先生
近年の医薬品開発において、Quality by Design（QbD）の概念が重視されている。QbDでは、製剤を構成する設計因子（成分や製造工程条件など）と特性間の因果関係を明らかにし、科学的根拠に基づいて最適な製剤の製法を設計することを目的とする。なお、QbDの実践には、実験計画法の活用が強く推奨される。本研究ではJMP に搭載される決定的スクリーニング計画（definitive screening design, DSD）を活用して、近年、小児製剤として注目されるミニタブレット製剤の製剤化検討を実施した。DSDは従来の実験計画よりも少ない実験数で、交互作用や二乗項の影響も評価できるため、近年、注目を集めるスクリーニングのための新たな実験計画である。実験では、DSDに基づいて種々の条件でモデル製剤を調製し、設計因子と特性との因果関係を評価した。実験の結果、製剤特性に影響する設計因子を特定することができ、ミニタブレット製剤を設計する上での有益な知見が数多く得られた。以上のことから、DSDは、ミニタブレット製剤の処方設計においても極めて有用であると考えられる。
製薬業界向けセミナー：医薬品開発における実験計画法（DOE）と応答曲面法の活用事例（2019年9月19日）
実験計画法および応答曲面法による製剤化研究の効率化
城西大学薬学部 髙山 幸三 先生
医薬品開発に対する品質保証の要求が高まるに連れて、製剤開発に携わる研究者・技術者には、「経験ベースの製剤開発」から「科学的根拠に基づく製剤開発」への意識改革が求められるようになった。ICHガイドラインQ8(R2)には、最終製品の試験による品質保証ではなく、品質に影響を及ぼすリスク因子を洗い出し、設計段階から品質を作り込むQuality by Designの考え方が示されている。本セミナーでは、多くの因子から重要なリスク因子を効率よく見出すための実験計画法と製造工程最適化のための応答曲面法に焦点を当て、各種製剤の研究事例を中心に紹介する。
製薬業界向け体験型セミナー：医薬品開発における実験計画法（DOE）の基礎と活用事例 （2019年7月5日）
特別講演：製剤開発における統計技術・機械学習の利活用
日医工株式会社 開発企画本部 製剤開発部 林 祥弘 様
概要：製剤開発における統計技術・機械学習の利活用
錠剤の処方製法、顆粒物性、錠剤物性などを含むデータベースを構築した事例や、JMP/JMP Proの機能であるグラフビルダー、散布図行列、Lasso回帰、ブートストラップ森などを用いてデータベースの解析を行った事例について紹介する。
Discovery Summit Japan 2018（2018年11月16日）
製剤処方設計における実験データの解析事例 ～JMPで解析するときに重要なことは～
SAS Institute Japan 株式会社 JMPジャパン事業部 システムエンジニア 増川 直裕
製剤開発のガイドライン（ICH-Q8）では、QbD（Quality by Design）を実践するための手法として実験計画法の利用が挙げられている。JMPではガイドラインの内容に即した実験計画法（多変量モデルのあてはめ、デザインスペースの構築を含む）を型通りの操作方法で実施できるが、解析の過程において、データの特徴を要約やグラフ化することによって把握し、分析結果を詳細に考察することは非常に重要である。最近、これらの重要性を実感できるデータに出会えた。 それが、日本薬剤学会 製剤処方・プロセス最適化検討FG（フォーカスグループ）にて、OD錠の処方設計のために収集された実験データである。 実験は、実験計画法で作成される計画に基づいて行われたものであり、データは次の目的で利用できる。
- OD錠の品質特性である「崩壊時間」に影響する因子をスクリーニングする。
- スクリーニングされた因子を用い、3つの品質特性「崩壊時間（速い方が良い）」、「硬度（高い方が良い）」、「摩損度（低い方が良い）」に応答曲面モデルをあてはめ、同時に最適化する。
幸い、FGからこのデータを本発表にて利用する許可を頂いた。そこで、JMPを用いこのデータを解析してみることにより、上記に記載した”データの特徴把握”、”レポートの詳細な考察“の重要性について説明する。
Next Step for JMP Clinical ～データレビュープロセスへの組み込みを目指して～
塩野義製薬株式会社 解析センター 課長補佐 神谷 亜香里 様
塩野義製薬株式会社 解析センター グループ長 北西 由武 様
JMP Clinicalはデータレビューするのに有用なツールである。しかし、使いこなすにはハードルが高い。 FDA/PMDAが利用するツールでもあるので使いこなしたいと感じながら、「宝の持ち腐れ」になっている組織も多いと思われる。
ハードルには、
- データの読み込み
- データのレビュー（解析の実施）
- 結果の解釈
- 標準化・組織構築
が挙げられる。
このハードルを乗り越えると、試験実施中は、イレギュラーデータの発見、注意すべき施設の特定、あるいは安全性の確認のためのツールとして利用できるだろう。試験終了時や申請前には、臨床試験データの確認とともに、PMDA/FDAがJMP Clinicalでデータをレビューすることを想定して、同様の視点で、製薬会社として確認することができるだろう。
JMP Clinicalとうまくつきあうことができれば、そのユーザは多くの知見を得られることであろう。日本では、JMP Clinicalの利用事例の報告が少ない。今回の発表では事例紹介をし、参加者の皆様との意見交換をしたい。その結果、より有効にJMP Clinicalを活用していきたい。
JMP ClinicalによるCentral Monitoring - レビューテンプレートの提案 -
エイツーヘルスケア株式会社 臨床オペレーション推進部 セントラルモニタリング室 福升 悠一 様
エイツーヘルスケア株式会社 畑山 知慶、藤田 侑子、白濱 聡子 様
臨床試験のプロセスを効率的に管理するRisk-based monitoring（RBM）が近年、試験実施体制として標準になりつつある。その中で、データを集約的にレビューするCentral monitoring（CM）は確立したプロセスの状況を把握し、異常を検出する重要な役割を担う。現状、CMは様々なソフトを利用して行われているが、JMP Clinicalはデータの可視化・分析ともに優れており、約60種のレポート機能が用意され、容易にデータの可視化・分析が行える。しかしながら、全てのレポート機能がCMでの利用を想定したものではなく、各レポート機能がどのようなリスクの検出に向いているのか、レポートを読み解くために必要な専門性を把握するには十分な使用経験が必要であると考えられる。
そこで、本発表では、CMでの利用に特に効果的であるレポートに焦点を当て、レポート機能を特定し、その内容をまとめる。また、各種レポートを読み解くために必要となる専門性についても言及をする。
Early Efficacy Analysis and Visualization in Oncology Clinical Trials
オンコロジー開発の早期段階における有効性の解析と視覚化
Kelci Miclaus, Advanced Analytics R&D Sr. Manager, Life Sciences, SAS Institute Inc.
Lili Li, Senior Software Developer, Life Sciences, SAS Institute Inc.
固形がんにおけるオンコロジー研究は、近年の臨床試験での主要な治療焦点領域となり、新しい治療法が有効であることを実証するためのユニークな課題を提示しています。
研究デザインが複雑なため、生存分析などの従来からの統計手法は、有効性シグナルの早期検出には適していません。近年の研究トレンドと規制ガイダンスでは、サブジェクトレベルの視覚化に加えて、Progress-Free Survival（PFS：無増悪生存期間）とObjective Response Rate（ORR：奏効率）の比較を代替方法として提案しています。
固形がん研究において複数の標的病変を評価する際には、Swimmer Plot、Waterfall Plot、およびSpider Plotの3種の視覚化手法が主流になっています。このプレゼンテーションでは、JMP Clinicalに新しく追加されたProgression-Free Survival、Swimmer Plot、およびTumor Responseの各レポートをご紹介します。これらのレポートは、JMP 14のグラフビルダーにおける新機能を駆使して、高度にカスタマイズされたグラフを構築します。
JMP Clinicalのレビューでは、JMP 14の仮想テーブル結合の新機能を利用して行の状態を同期させることもできます。これにより、統合されたタブ付きレビューを使って、複数の分析テーブルやレポートを横断してデータをフィルタリングできるようになりました。
分析法開発におけるモデル構築と実験計画法（DoE）の活用事例（2018年3月13日）
複数の固定相における分離度の応答曲面を利用した移動相溶媒強度の同時最適化
第一三共株式会社 製薬技術本部 分析評価研究所 川邉 武史 様
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による不純物の分離分析法開発において、化合物の保持予測モデル構築と分離度の応答曲面を利用した最適分析条件の可視化にJMPを活用している。本講演では、クロマトグラム上に出力されるピーク保持時間、50%高さピーク幅、任意の2ピーク間の分離度を応答とし、HPLC操作上の入力パラメータである移動相溶媒強度（アセトニトリル及びメタノールの2種を溶媒相とする三相系アイソクラティックモードにおける溶媒総量及び溶媒混合比）を連続因子とすることに加え、C18固定相カラムのブランドを名義因子として取り上げ、それら応答と因子の物理化学的な関係性に基づき構築した予測精度の高い重回帰モデルを紹介する。また、分離度の応答曲面を得るために必要な実験データを効率的に取得することを目的としたカスタム計画（D-最適計画）の適用可能性について、検証結果を紹介する。
「カスタム計画」の概要とHPLC条件最適化での利用例
SAS Institute Japan株式会社 JMPジャパン事業部 増川 直裕
JMPの「カスタム計画」は、最適化基準（D-最適、I-最適、交絡最適）に基づく計画を提示するため、因子の制約を付与、任意の実験回数を設定、さまざまなタイプの因子の混在など、分析者のニーズに合った計画を作成できる。本発表では、まず「カスタム計画」の概要を説明し、通常の「スクリーニング計画」や「応答曲面計画」と比較したときのメリットを紹介する。さらに次の2つの事例について、実際JMPを操作しながら実演を行う。
1. 川邉様のご発表で紹介されるカスタム計画の例
2. カスタム計画をHPLC分析法のスクリーニング、操作条件最適化に利用する例
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